上海
阿尔茨海默病（AD）的典型特征是出现β‑淀粉样蛋白（Aβ）斑块、磷酸化 tau 蛋白缠结以及神经退行性病变。越来越多的证据表明，小胶质细胞功能异常以及对 Aβ 和 tau 蛋白的反应改变，与 AD 发病风险升高相关。
然而，小胶质细胞与 tau 蛋白究竟如何参与 AD 的发病过程，目前仍不明确。
2026年5月26日，厦门大学医学院冷历歌教授与张杰教授团队（博士生梁晨思为本文第一作者）在《Nature Neuroscience》上发表了一项突破性研究《Microglial mitochondria transfer to astrocytes via GPNMB-enriched extracellular vesicles alleviates cognitive deficits in tauopathy mice》，首次揭示了一条全新的胶质细胞互助通路。
研究发现，在tau病理条件下，小胶质细胞会主动将功能性线粒体，通过富含GPNMB蛋白的细胞外囊泡，转移给星形胶质细胞，从而改善后者的能量代谢和功能，最终缓解tau病理小鼠的认知障碍。
GPNMB蛋白与tau病理有什么关系？
首先，团队通过质谱分析和公共数据库挖掘，发现 GPNMB 在 AD 患者脑和脑脊液中显著升高，且与认知衰退正相关。
动物实验显示，Aβ 模型小鼠的 GPNMB 主要在小胶质细胞，而 tau 模型 PS19 小鼠的 GPNMB 却在星形胶质细胞。经RNA scope 原位杂交和共培养实验证实，星形胶质细胞的 GPNMB 并非自身合成，而是 tau 刺激后小胶质细胞分泌转移而来。
因此，GPNMB是识别tau病理的独特信号，它由小胶质细胞大量生产，并被特异地转移给星形胶质细胞。
GPNMB是如何帮助完成线粒体转移的？
研究发现，小胶质细胞分泌的富含GPNMB的细胞外囊泡（EVs）中，不仅含有GPNMB，还装载着完整且有功能的线粒体。
通过免疫共沉淀和活细胞成像发现，tau 的 N 端片段会与 GPNMB、Parkin/Nix 形成复合物，促进线粒体被包装进 EVs。敲除小胶质细胞 GPNMB 后，线粒体 EV 分泌几乎消失，星形胶质细胞也无法摄取线粒体。
因此，小胶质细胞识别tau蛋白后，依靠GPNMB将功能完好的线粒体发送给星形胶质细胞。
通路功能验证与治疗潜力
为了验证该通路对认知的影响，研究人员构建了小胶质细胞特异性敲除GPNMB的PS19三转基因小鼠。
通过Morris 水迷宫、T/Y 迷宫行为学实验发现，GPNMB 缺失会显著加重小鼠认知障碍，同时星形胶质细胞异常活化、线粒体功能受损。向 PS19 小鼠侧脑室注射 GPNMB 富集的 EVs，能有效降低脑内 tau 病理水平，改善星形胶质细胞功能，并显著逆转小鼠的认知缺陷。
因此，小胶质细胞→星形胶质细胞的线粒体转移通路是大脑对抗tau病理的内源性保护机制，外源补充线粒体则有潜力成为一种全新的治疗策略。
一张图看懂：胶质细胞之间如何互助？
触发信号
复合物形成
包裹分泌
精准投递
功能生效
tau蛋白进入小胶质细胞→被剪切产生N端片段
tau-N端 + GPNMB + Parkin/Nix → 结合线粒体表面
线粒体被包装进细胞外囊泡（EV）
EVs表面的GPNMB结合星形胶质细胞的CD44受体→被摄取
功能性线粒体进入星形胶质细胞→改善能量代谢、抑制异常活化
本研究首次揭示了 tau 病理下胶质细胞间线粒体转移机制，阐明了 GPNMB 作为核心调控分子，介导小胶质细胞通过细胞外囊泡向星形胶质细胞传递功能性线粒体的完整过程，为阿尔茨海默病等 tau 相关神经退行性疾病的防治开辟了新方向。
小编寄语
这项研究打破了我们过去认为胶质细胞仅在病理条件下释放炎症因子“火上浇油”的传统印象。tau 病理中，小胶质细胞会通过富含 GPNMB 的囊泡，将自身线粒体转移给能量匮乏的星形胶质细胞。
这启示我们，对抗阿尔茨海默病或许可以去激励大脑里这些细胞之间的“互帮互助”机制。靶向 GPNMB 或直接补充该囊泡，或许比传统的抗炎或抗聚集策略更安全有效。
https://doi.org/10.1038/s41593-026-02317-w
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