Cell Death Differ︱张健团队揭示 RIP3 精氨酸二甲基化修饰守护肠道稳态新机制

炎症性肠病（ Inflammatory Bowel Disease,IBD ）作为一类慢性、复发性肠道炎症疾病，其核心病理特征是肠上皮屏障破坏与异常细胞死亡 介 导的炎症放大。 细胞程序性 （ Necroptosis ）是由 RIP3 驱动的炎性细胞死亡方式，在维持肠道稳态中发挥关键作用，但其异常激活会直接诱发肠道组织损伤与炎症爆发。然而，肠上皮细胞如何通过精准的翻译后修饰调控 RIP3 活性、避免 发生 病理性，尚缺乏系统阐明。解析的精密调控网络，有望为 IBD 等肠道炎症疾病提供全新治疗靶点。

近日， 空军军医大学张健教授团队在 Cell Death & Differentiation 期刊 在线发表题为 Arginine Di-methylation of RIP3 Safeguards Necroptosis for Intestinal Homeostasis 的研究论文。 该研究发现精氨酸甲基转移酶 PRMT5 对 RIP3 第 479 位精氨酸的对称性二甲基化修饰，作为关键 “ 分子开关 ” 特异性抑制 RIP1 依赖的肠上皮 程序性坏死 ；该修饰通过空间位阻阻断坏死小体组装，维持肠道结构与免疫稳态；团队进一步研发甲基化模拟肽，可精准阻断病理性，为 IBD 提供全新靶 向治疗 策略。

该研究 历时 7 年完成，主要 创新突破在于系统揭示了肠道稳态维持中全新的 程序性坏死 检查点机制。研究者首先通过临床样本分析发现， IBD 患者肠道组织中 PRMT5 显著低表达，并与肠道炎症严重程度密切相关。肠上皮 细胞 特异性敲除 PRMT5 可导致小鼠自发致死性肠炎，伴随潘氏细胞丢失、屏障 损坏 与强烈炎症反应；超分辨成像与分子动力学模拟证实 PRMT5 缺失直接导致 RIP3 过度聚集、坏死小体异常组装，驱动肠上皮 细胞 大量发生。

机制层面，团队通过质谱与位点突变鉴定出 RIP3 R479 是 PRMT5 的特异性 对称性 二甲基化 修饰 位点，该 位点 紧邻 RHIM 结构域，可直接空间阻断 RIP3 与 RIP1 的相互作用，抑制坏死小体形成。 RIP3 R479K 敲入小鼠模拟 该 修饰缺失， 小鼠 自发出现 程序性坏死 驱动的肠炎，直接证明该修饰是肠道稳态的 “ 保护开关 ” 。团队进一步发现，该通路特异性控制 RIP1 依赖的 程序性坏死 ，而不影响 ZBP1 介 导的通路；敲除 ZBP1 会通过 PANoptosis 加重肠道损伤，揭示了肠道细胞死亡的代偿调控网络。

转化应用方面，团队基于上述机制设计并验证了 RIP3 SDMA 甲基化模拟肽。该多肽可竞争性阻断 RIP3 异常互作，在 PRMT5 缺陷小鼠中显著抑制肠上皮 程序性坏死 、挽救致死性肠炎，且不干扰全局信号稳态。与传统激酶抑制剂相比，该 “ 甲基化模拟 ” 策略实现精准靶向病理性 程序性坏死 ，安全性更高、选择性更强，为 IBD 临床治疗提供源头创新方案。

综上所述，该研究首次建立 PRMT5 RIP3 R479 二甲基化 坏死小体组装 肠道稳态的完整调控轴，阐明了蛋白翻译后修饰精准调控肠上皮 程序性坏死 的核心机制，为炎症性肠病提供了全新靶点与首创候选药物。研究将 程序性坏死 的表观调控、结构阻断与疾病干预有机串联，显著深化了肠道炎症与细胞死亡交叉调控领域的科学认知。

厦门大学韩家淮教授、 陈鑫教授和 莫玮教授团队为本研究无偿提供了关键的 Rip1 K45A 及 Zbp1 -/- 基因编辑小鼠模型。北京生命科学研究所邵峰教授团队慷慨惠赠 Gsdmd 条件性敲除小鼠。 清华大学林欣教授团队提供的 Tnfr1 敲除小鼠。感谢 空军军医大学王亚周教授、 西安交通大学杨志伟教授、空军军医大学林鹏博士、厦门大学刘文教授的帮助。 空军军医大学 基础医学院 张健教授 为该论文通讯作者， 空军军医大学基础医学院 赵盼 讲师 、 硕士研究生 但 汉军 为 本文 共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01759-w

空军军医大学张健 教授 课题组长期致力于炎症微环境与肿瘤复发转移的分子机制研究，长期招收优秀博士后，欢迎报考博士和硕士研究生。

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