AbMole 小讲堂丨Omaveloxolone：Nrf2激活剂在氧化应激中的应用

氧化应激是多种病理过程的共同驱动因素，而核因子E2相关因子2（Nrf2）是细胞内对抗氧化损伤的核心转录因子。Omaveloxolone（RTA-408，AbMole，M10081）作为一种半合成三萜类化合物，通过独特的双重机制激活Nrf2：Omaveloxolone能与Keap1的Cys151等关键半胱氨酸残基共价结合，破坏Keap1-E3泛素连接酶复合物，阻止Nrf2的泛素化降解；此外，Omaveloxolone还能直接抑制促炎转录因子NF-κB的活性，实现抗氧化与抗炎的协同调控[1]。这种"一箭双雕"的特性使Omaveloxolone（CAS No.：1474034-05-3）在多种疾病模型中展现出研究价值。在细胞实验中，Omaveloxolone（RTA-408）的活性呈现明显的浓度依赖性：在RAW264.7巨噬细胞中，10 nM即可显著抑制LPS诱导的NO产生，100 nM几乎完全阻断TNF-α和IL-6的释放；在人皮肤成纤维细胞中，30-100 nM可上调NQO1和HO-1等抗氧化酶的表达，降低H₂O₂诱导的脂质过氧化水平；在神经元细胞中，50 nM可减轻谷氨酸兴奋毒性导致的细胞死亡[2]。值得关注的是，Omaveloxolone（RTA-408，AbMole，M10081）对特定细胞类型具有选择性——在肿瘤细胞中其IC₅₀通常在微摩尔级别，而在正常细胞中活性高10-100倍，这种差异与其在不同细胞中Keap1的氧化还原状态有关[3]。在动物实验层面，Omaveloxolone（CAS No.：1474034-05-3）在共济失调小鼠模型中通过灌胃给药（5-30 mg/kg，每日一次）可改善线粒体功能、减轻神经退行性变并延长生存期；Omaveloxolone在皮肤光损伤模型中（局部涂抹0.5-2%乳膏）可减少UVB诱导的炎症浸润和胶原降解；在急性肺损伤模型中（腹腔注射Omaveloxolone 1-5 mg/kg）可降低肺泡灌洗液中炎症因子水平并改善氧合指数[4]。此外，Omaveloxolone还被用于研究Nrf2在动物代谢综合征、神经退行性疾病及衰老过程中的保护作用[5]。

参考文献及鸣谢

[1] Reisman, S. A.; Yeager, R. L.; Yamamoto, M.; et al. Nrf2 activation in the treatment of neurodegenerative diseases: A focus on its role in mitochondrial bioenergetics and function. Biological Chemistry 2013, 394 (10), 1313-1320.

[2] Liby, K. T.; Yore, M. M.; Sporn, M. B. Triterpenoids and rexinoids as multifunctional agents for the prevention and treatment of cancer. Nature Reviews Cancer 2007, 7 (5), 357-369.

[3] Yore, M. M.; Liby, K. T.; Honda, T.; et al. The synthetic triterpenoid 1-[2-cyano-3,12-dioxooleana-1,9(11)-dien-28-oyl]imidazole (CDDO-Im) inhibits the growth of lung cancer cells. Cancer Prevention Research 2008, 1 (4), 275-283.

[4] Lynch, D. R.; Chin, M. P.; Delatycki, M. B.; et al. Safety and efficacy of omaveloxolone in Friedreich ataxia (MOXIe study). Annals of Neurology 2021, 89 (2), 212-225.

[5] Sporn, M. B.; Liby, K. T. NRF2 and cancer: The good, the bad and the importance of context. Nature Reviews Cancer 2012, 12 (8), 564-571.