免疫环与免疫网络：肿瘤免疫治疗转化研究丨免疫复杂性读书会第6期

导语

站在生命医学研究范式转换的关键节点，面对肿瘤异质性、免疫网络动态等复杂系统，传统还原论与线性思维已显现局限，亟需一场深刻的认知与方法论革命。本期读书会为免疫复杂性读书会第6期，中山大学周鹏辉教授将在本期基于免疫环和淋巴细胞活性调控网络视角，讲述其团队关于自体淋巴细胞体外改造回输疗法的理论探索和临床实践。

集智俱乐部联合广州市荔湾中心医院秦健勇医生、四川大学生物医学工程学院敖平教授、天津工业大学数学科学学院雷锦志教授、中山大学附属肿瘤医院张晓实教授以及中国科技大学生命科学院博士生秦晓玉共同发起，以免疫学为具体场景，以复杂科学为方法论，试图整合范式转型与理论构建、机制研究与数理建模、药物研发和临床实践以肿瘤免疫治疗为核心问题探讨21世纪生命科学认知范式转型的关键细节。

自2026年4月13日启动，每周一晚19：30-21：30进行，持续时间预计26周。欢迎对肿瘤免疫学、系统生物学、复杂网络与数学生物学交叉领域感兴趣的朋友加入！

报告简介

通过概述当前肿瘤免疫治疗困境，以免疫环及淋巴细胞功能活性调控网络分析其成因，探讨自体淋巴细胞体外改造后回输的探索性疗法。系统介绍了自体淋巴细胞免疫治疗转化研究的技术细节与临床试验的初步结果。

报告共涵盖四个递进层次：

① 当前困境：从现象到机制 免疫检查点疗法（PD-1/L1、CTLA4）年销售额已突破400亿美元，但全球临床现实依然严峻——总体有效率仅约20%，完全治愈比例不足5%，叠加广泛耐药与自身免疫副作用问题。当前免疫治疗面临的核心矛盾是：现有标志物（TMB、PD-L1等）预测精度不足，无法精准筛选获益人群，疗效预测和副作用管理亟待突破。

② 提高疗效的两个基本策略是新技术 + 联合方案：一方面，CAR-T、TCR-T、TIL、肿瘤疫苗、溶瘤病毒等新型细胞治疗技术正处于快速迭代阶段；另一方面，化免联合、放免联合、靶免联合的"1+1>2"研究成为主流方向——其中报告特别介绍了Tα-1在局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗中预防放射性肺炎的II期临床研究（GASTO-1043），验证了免疫保护策略在联合治疗中的可行性。

③ 自体抗肿瘤T细胞：疗效核心的重新定位 报告的核心创新命题在于，通过CXCL13作为特异性分子标志物，实现了自体肿瘤抗原特异性T细胞（肿瘤特异T细胞）的精准鉴定与分选，相关工作荣获《Cell Research》2022年度杰出论文奖。基于此，团队开发了三条临床转化路线：个体化TCR-T（首项全球I期临床，30例晚期实体瘤，ORR达43%）、TAL-T（肿瘤相关淋巴结T细胞）（I期临床20例，总体疗效显著，培养成功率>90%，成本降低至TIL的1/10以下）、以及TIL——三者均可利用手术切除标本进行长期冻存、按需回输的"战略储备"方案。

④ 克服实体肿瘤微环境（TME）抑制：多基因系统改造 实体肿瘤的核心障碍在于TME对T细胞的多通路全面压制——T细胞进入肿瘤微环境后7–10天内即快速耗竭。通过全基因组高通量筛选（ORF/CRISPR/shRNA），团队鉴定出DGKA（介导PD-1抗体耐药）、SERPINE1（抑制穿孔素/颗粒酶杀伤通路）等关键耐药基因，并在此基础上构建了"4+4"双载体8基因修饰TCR/CAR-T方案，系统性覆盖天然免疫-适应性免疫多条通路，在大肿瘤动物模型中实现了疗效的大幅提升。

最终目标明确： 将实体肿瘤细胞治疗的有效率从~20%提升至>50%，将适用比例从靶点阳性<20%扩展至覆盖>80%患者，并将制备成本压缩至现有CAR-T产品的1/10以内——兼顾疗效、可及性与可负担性。

分享大纲

核心概念

概念一｜抗肿瘤免疫循环（Anti-tumor Immune Cycle）

本质定义： 机体自发产生抗肿瘤免疫应答的完整功能链路，共五个关键环节：①肿瘤抗原释放 → ②抗原呈递细胞（DC/巨噬细胞）摄取与呈递 → ③淋巴结中激活T细胞 → ④抗肿瘤T细胞迁移至肿瘤床 → ⑤T细胞杀伤肿瘤。

作用逻辑： 免疫检查点疗法（PD-1/L1、CTLA4抗体）的本质是"解锁"这条循环中被抑制的环节，使已存在的自体抗肿瘤T细胞重新发挥效应——这也解释了为何PD-1抗体只对"热肿瘤"（已有T细胞浸润）有效，而对"冷肿瘤"（无T细胞浸润）基本无效。

价值意义： 以免疫循环为框架，可系统定位各种免疫治疗策略的作用节点，是指导联合治疗方案设计的核心逻辑工具。

概念二｜CXCL13与自体肿瘤抗原特异性T细胞（Tumor-Specific T Cell，TST）

本质定义： 患者体内天然存在的、能够识别特定肿瘤抗原的T淋巴细胞亚群。区别于旁观者T细胞，TST具有特异性TCR序列并在肿瘤中富集，是TIL、TAL-T、个体化TCR-T等所有自体细胞治疗的"效应核心"。

作用逻辑： 通过单细胞测序 + 功能验证 + 流式分选的方法学闭环，鉴定出CXCL13作为TST的特异性分子标志物，可在不依赖已知肿瘤抗原信息的前提下，从肿瘤组织或相关淋巴结中精准富集TST群体，用于扩增制备或TCR序列克隆。

价值意义： CXCL13的发现打破了传统细胞治疗"必须知道靶抗原"的技术瓶颈，为80%以上无已知抗原靶点的实体肿瘤患者提供了个体化治疗通路，同时将CXCL13本身确立为免疫治疗疗效的预测性生物标志物。

概念三｜肿瘤相关淋巴结T细胞（TAL-T, Tumor-Associated Lymph node T cells）

本质定义： 来源于肿瘤引流淋巴结的抗肿瘤T细胞群体。肿瘤相关淋巴结作为肿瘤抗原的天然"初始化场所"，富含受到抗原刺激但尚未耗竭的高功能TST，是继TIL之后的新一代细胞治疗来源。

作用逻辑： TAL-T与TIL的本质区别在于细胞状态更优——未经肿瘤微环境持续压制，耗竭程度更低，增殖潜能更强。在制备工艺上，TAL-T采用单次刺激、无需滋养细胞，培养成功率>90%（TIL仅10–20%），培养周期10–14天（TIL>22天），成本<30万人民币（TIL约370万人民币）。

价值意义： TAL-T在临床可行性上相比TIL具有系统性优势，且可在常规肿瘤手术中同步采集淋巴结获取，无需额外侵入性操作，是极具规模化潜力的新型细胞治疗策略。

概念四｜肿瘤微环境（TME）的多通路免疫抑制网络

本质定义： 实体肿瘤局部的免疫逃逸生态系统。TME通过多种并行机制全面压制T细胞功能，包括：免疫检查点信号（PD-1/TIGIT/TIM3/LAG3）、抑制性细胞因子通路、代谢竞争（葡萄糖/氨基酸剥夺）、共刺激信号缺失、趋化因子障碍等，形成"多通路交叉冗余"的抑制网络。

作用逻辑： 通过全基因组高通量体内筛选（首次在TME中开展），鉴定出DGKA（通过诱导T细胞重新耗竭介导PD-1抗体耐药）、SERPINE1（结合并阻断颗粒酶GZM、抑制Caspase-3依赖的肿瘤细胞凋亡）等关键基因，揭示了TME抑制的分子层级。单靶点干预收益有限，根本原因正是TME的多通路冗余性——干预任何单一节点都可被其他通路代偿。

价值意义： 这一认知奠定了"多基因系统改造"策略的科学依据，推动研发范式从1–2个基因修饰向覆盖多条通路的系统工程演化。

概念五｜多基因系统改造细胞治疗（Multi-gene Engineered T Cell Therapy）

本质定义： 通过同时引入多个功能性基因（本报告中为"4+4"双载体8基因组合），从天然免疫激活、适应性免疫增强、抑制信号通路阻断、共刺激信号补充、细胞因子与趋化因子优化等多个维度，系统性重塑T细胞在TME中的功能状态。

作用逻辑： 8基因涵盖的功能模块包括：免疫检查点阻断、共刺激信号增强、转录因子调控、趋化因子信号、细胞因子信号等，通过双载体（Vector-1 + Vector-2）高效感染策略实现多基因稳定整合，在大肿瘤动物模型中已验证显著的协同增效——体内T细胞扩增倍数（Enrich Fold）较单基因改造提升数量级，实体肿瘤清除率大幅提高。

价值意义： 多基因系统改造是当前实体肿瘤细胞治疗领域最具代表性的"范式跃迁"方向，标志着工程化T细胞从"单靶点线性干预"走向"系统性功能重建"，在个体化TCR-T（覆盖无靶点患者）和Super CAR-T（多靶点）两条产品线上均已进入临床验证阶段。

主讲人介绍

主讲人：周鹏辉，中山大学附属肿瘤医院（中山大学肿瘤防治中心），华南恶性肿瘤防治全国重点实验室教授、博士生导师。2008年毕业于美国密西根大学，获免疫学博士，之后在哈佛大学医学院完成博士后。2014年入选中山大学“百人计划”青年杰出人才，2015年入选中组部“青年千人计划”，2017年入选广东省“珠江人才计划”领军人才，2022年入选中组部“万人计划”科技创新领军人才。长期从事肿瘤免疫学和免疫治疗转化研究。主要通过揭示免疫系统和肿瘤之间的相互作用进行，鉴定肿瘤特异的免疫细胞，尤其是识别肿瘤抗原的T细胞，从中发现新的治疗靶标，建立高效的肿瘤免疫治疗新方法，并研究其机理。研究成果发表于Nature，Cell，Cell Research，PNAS，Cancer Research，Caner Immunology Research等学术期刊。其中部分研究结果已经转化到临床，开始了I期临床试验。

参考文献

1. He J, Xiong X, Yang H, et al. Defined tumor antigen-specific T cells potentiate personalized TCR-T cell therapy and prediction of immunotherapy response[J]. Cell research, 2022, 32(6): 530-542.

2. Finck A V, Blanchard T, Roselle C P, et al. Engineered cellular immunotherapies in cancer and beyond[J]. Nature medicine, 2022, 28(4): 678-689.

3. Tsahouridis O, Xu M, Song F, et al. The landscape of CAR-engineered innate immune cells for cancer immunotherapy[J]. Nature Cancer, 2025, 6(7): 1145-1156.

4. Foldvari Z, Brennan M S, Titov A, et al. Targeting the roots of myeloid malignancies with T cell receptors[J]. Nature Reviews Cancer, 2025, 25(12): 965-985.

5. Aizaz M, Khan A S, Khan M, et al. Advancements in tumor-infiltrating lymphocytes: Historical insights, contemporary milestones, and future directions in oncology therapy[J]. Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2024, 202: 104471.

读书会在做什么

免疫复杂性读书会，从2026年4月13日开始，每周一晚19：30，连续半年，聚焦免疫复杂性主题。

读书会主题划分为三个模块：

【导言】生命科学范式漫谈

由资深生命科学研究者朱景德教授激情畅谈复杂系统范式对于生命科学研究的意义。

【机制解读篇】

由中国学者敖平教授介绍基于普适的达尔文演化力学这个第一性原理发展起来内源性网络理论在理解复杂生命现象中的应用；这部分的整体架构是以EVO-DEV-ECO框架展开的，邀请国内研究免疫机制演化和发育的顶尖团队，分享他们的研究成果。同时对免疫机制的核心问题如免疫代谢、T细胞功能调控网络、神经-免疫的对话由长期关注此问题的资深学者展开探讨。

范式转换需以方法论为基础，由在此领域深耕的青年才俊介绍干湿结合的生物学机制研究方法，免疫稳态与免疫韧性是免疫健康的主旋律，我们也尝试基于复杂科学视角尝试对其进行解读……

【数理建模篇】

数学本质上是一种对认知进行准确描述和具有很强逻辑性的语言，由通用的数学符号体系建立起来的数学语言作为科学基础的工具为人类深化对自然界的认知起了不可或缺的作用，数学在不断演化中发展，同时不断拓展着人类的认知边疆。

不少物理学家都曾感叹数学不可思议的有效性，数学，尤其是对称性思想在构建物理学宏伟大厦的过程中是不可缺少的工具。数学在科学发展史上的巨大作用，使得科学家们又尝试以数学工具介入对生命现象的探索，但又难免惆怅：喟叹其不可思议的无效性。

癌生物学家 Robert Weinberg 提出“数学能否帮助人们理解生物系统复杂行为的合理性”这样一个极具挑战的问题。应用数学家林家翘先生提出“20世纪的应用数学聚焦于物理学问题，21世纪的应用数学数学应致力解决生物学问题”，预示了数学与生命科学交叉融合的重要性。在数理建模篇，将由国内一流的数学生物学团队介绍他们在这一领域的探索，侧重于肿瘤免疫相互作用的数学建模，尝试通过机理与数据驱动相结合的研究手段，采用微分方程组(随机或确定性)并结合随机模拟来描述肿瘤免疫响应的动力学演变过程。

虚拟细胞在当前AI高歌猛进的时代背景下似乎成了时代的宠儿——2026年伊始，最小人造细胞JCVI-syn3A的数字克隆取得新的进展——虚拟细胞精确复现了细胞分裂动力学周期和关键事件。虚拟细胞是理解生命现象的前沿领域，被寄希望应用于药物研发和临床药理学领域。本次读书会邀请到了首届全球虚拟细胞大赛冠军团队百图生科技术副总监郭玉成博士，他将对该次突破性虚拟细胞建模的技术路线进行解读，郭玉成博士目前已经着手在实验室复现此次虚拟细胞的动力学过程。

【工程技术篇】

这一模块将从国药之光康方生物双抗类药物的研发实践开始，讨论免疫调节工具研发的工程实践，药物的临床验证和优化使用情况。最后聚焦到临床痛点，宿主治疗响应的评估与监测，提高药物有效率的联合治疗和系统管理策略。

模块的设计初衷是希望通过系统回顾双特异性抗体的研发逻辑、PD-1抑制剂的临床药理、免疫紊乱的抗炎治疗、情绪应激与免疫应答之间的机制，结合几个具体的典型案例，来讨论：

宿主免疫对治疗响应的监控与控制，

如何优化肿瘤免疫联合治疗方案？

进而在本模块跨学科讨论的基础上回归到第一性原理，探讨新生物视角下临床困境的出路和科学探索方向。

【总结】

由在肿瘤免疫学领域深耕20余年的张晓实教授主持讨论，主题是“提高肿瘤免疫治疗应答率的联合用药策略和系统管理框架”。

时间信息

2026年5月25日（周一）晚19:30-21:30，腾讯会议线上进行，感兴趣的朋友扫码报名加入免疫复杂性读书会后，可进入学员群进行交流。

报名读书会：

「免疫复杂性读书会：范式、理论与工具」

，是一个以免疫现象为核心场景，以复杂科学为方法论，试图整合机制研究、数理建模、研发和临床实践问题来思考21世纪生命科学认知范式转型的跨学科研讨社群。

讲者们来自各自领域的一线前沿，将基于自己长期的工作积淀与思考展开演讲，同时提供精要的参考文献。

本读书会将围绕一个临床问题——如何优化以免疫治疗为中心的控瘤策略？——来展开讨论。

试图以范式思考与理论建模视角，回归到第一性原理的起点，去重构认知框架，激发对话与洞见。

发起人团队认为，将免疫系统视为动态复杂适应性网络，基于认知范式思考肿瘤免疫治疗的瓶颈——或能对当前免疫治疗的困境有所突破，构建出一套有效的联合治疗原则性框架，为临床实践提供指引。

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我们鼓励围绕系统肿瘤免疫学、系统生物学、复杂网络与数学生物学及相关具体问题的深入探讨。为保证讨论质量，请避免发表脱离本期读书会主题、缺乏实证基础或过于空泛的哲学思辨类内容。

若讨论内容明显偏离主题，经主持人提醒后仍未调整，为维护整体学习环境，我们将不得不将该成员请出讨论群，并根据其实际参与进度，对未参与部分按比例办理退费。

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