Nature解读｜类器官：传染病研究的革命性新平台

传染病始终是全球公共卫生体系面临的严峻挑战，无论是新冠、猴痘等突发新发疫情，还是幽门螺杆菌、流感等长期流行的地方性感染，传统研究模型始终存在明显短板。二维细胞培养、动物模型作为传染病研究的经典工具，普遍存在生理贴合度低、物种差异显著、实验伦理受限、临床转化性差等痛点。

近期，国际顶级期刊《Nature Reviews Bioengineering》刊发重磅综述，系统阐释类器官技术在传染病研究中的突破性价值。该技术可高度模拟人类真实生理状态，有效弥补传统模型的固有缺陷，成为替代传统动物实验、精准还原人类感染病理特征的核心新型研究工具，为传染病机制深挖、疫苗与靶向药物研发、全球突发疫情防控体系建设提供了全新技术方案。

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一、类器官：破解传统模型困境的 “人造迷你器官”

类器官是依托成体干细胞、胎儿干细胞或多能干细胞定向分化形成的三维微型功能性器官结构，可在体外自主组装，形成与人体原生器官高度同源的细胞组分、空间组织结构与生理功能特征，能够真实复刻人体器官的基础生命活动与病理应答模式（图 1）。

传统研究模型核心痛点：

• 二维细胞培养：多基于永生化癌细胞系构建，存在染色体结构异常、固有免疫信号通路缺陷，无法模拟健康人体细胞的感染应答规律；

• 动物模型：物种特异性差异突出（如新冠奥密克戎变异株的感染特性无法在仓鼠模型中精准复刻），且实验周期长、成本高昂，同时存在严格的伦理争议；

• 两类传统模型均无法精准还原人类专属的感染机制，包括病原体组织嗜性、特异性病理损伤、宿主免疫应答等核心特征。

类器官核心技术优势：

• ✅高度拟人复刻：精准还原人体器官生理结构与功能，完美匹配各类病原体的组织、细胞靶向嗜性，贴合真实感染场景；

• ✅无动物实验壁垒：完全依托人类细胞构建，彻底规避物种差异缺陷与动物实验伦理争议；

• ✅全系统覆盖能力：可体外构建人体呼吸、消化、神经、心血管、皮肤、泌尿、生殖、淋巴八大生理系统类器官，覆盖绝大多数人体感染病灶；

• ✅多功能可拓展性：可通过共培养、技术融合整合免疫细胞、血管网络，结合类器官芯片技术，精准模拟复杂的宿主-病原体动态互作机制。

该综述系统汇总了八大生理系统类器官在感染性疾病研究中的应用成果，研究体系以病毒感染为核心研究重点，同时全面覆盖细菌、真菌、寄生虫等各类病原体感染，各系统核心研究成果整理如下：

1. 呼吸系统：破解呼吸道病毒研究难题

呼吸道是新冠病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）等病原微生物的主要入侵门户。研究人员构建的鼻、气道、肺泡、复合肺类器官，可高度复刻人体呼吸道分层解剖结构与生理功能，精准还原各类呼吸道感染病理过程：

• 新冠病毒：鼻类器官可精准复刻奥密克戎变异株的高传播特性，解决传统仓鼠模型无法模拟该毒株感染特征的难题；气道类器官真实还原感染后纤毛脱落、气道上皮损伤的典型病理改变；肺泡类器官可重现新冠患者特征性的肺泡表面活性物质分泌减少病理表型；

• 呼吸道合胞病毒（RSV）：婴幼儿来源的鼻类器官相较于成人模型，表现出更强的病毒复制能力、更剧烈的炎症应答与组织损伤，从细胞层面解释了婴幼儿RSV重症率远高于成人的核心机制；

• 难培养病毒突破：依托呼吸道类器官体系，首次实现人鼻病毒C的体外稳定连续传代，填补了该常见致病病毒长期无法体外培养的研究空白；

• 细菌性呼吸道感染：可精准模拟铜绿假单胞菌、肺炎链球菌侵袭过程，清晰解析细菌毒力因子表达、代谢活性与宿主上皮炎症应答的动态关联。

• 胃部感染研究：胃类器官模型证实幽门螺杆菌优先定植感染胃小凹细胞，可显著诱发胃腺细胞的强烈炎症反应，明确细菌的细胞嗜性与致病差异；同时验证EB病毒仅能感染癌变胃上皮组织，无法侵袭正常胃组织，为EB病毒介导胃癌发生的机制研究提供核心模型支撑；

• 肠道感染研究：突破重大技术瓶颈，首次实现人类诺如病毒的稳定体外培养（该病毒此前无法在传统细胞系中存活增殖）；同时可支持轮状病毒、肠道病毒A71、隐孢子虫等多种肠道病原感染，精准解析肠道屏障破损、感染细胞脱落、黏膜炎症损伤等核心致病过程；

• 胰腺感染研究：成功模拟新冠病毒、柯萨奇病毒感染诱发的胰岛β细胞焦亡过程，明确病毒感染与胰岛素分泌紊乱、继发性糖尿病发病的关联机制；

• 肝脏感染研究：乙肝、戊肝病毒肝类器官模型可完整复刻病毒吸附、入侵、复制、组装释放的全生命周期；胎儿来源肝类器官可支持恶性疟原虫肝内发育成熟，精准模拟疟疾肝期病理过程，为疟疾机制研究与药物筛选提供全新平台。

人脑类器官可精准模拟人类胚胎神经发育全过程，能够真实捕捉嗜神经病毒对脑组织的靶向侵袭与结构损伤，是研究病毒性神经病变的核心体外模型：

• 寨卡病毒：感染后可精准诱导脑组织小头畸形样生长受限表型，明确神经祖细胞为病毒核心感染靶点，阐明病毒致胎儿神经畸形的机制；

• 新冠病毒：可直接破坏脑组织脉络丛上皮结构、诱发神经元凋亡，揭示新冠感染后长期神经后遗症的潜在病理机制；

• 巨细胞病毒、单纯疱疹病毒：模型可真实重现感染后大脑皮质结构紊乱、神经保护机制缺失等病理特征，为新生儿病毒性脑病的机制研究与干预方案研发提供重要支撑。

• 心血管系统：心肌类器官可精准模拟新冠感染诱发的病毒性心肌炎、心肌收缩功能障碍，依托该模型成功筛选出BET抑制剂等可有效缓解炎症性心肌损伤的靶向药物；

• 皮肤系统：含毛囊皮脂腺单位的完整皮肤类器官，可模拟猴痘病毒、新冠病毒、金黄色葡萄球菌等病原感染，精准复刻皮肤屏障破损、局部炎症浸润、组织损伤等典型病理变化；

• 泌尿系统：肾类器官可真实还原新冠、猴痘病毒感染引发的肾纤维化、肾小管结构与功能损伤，解析病毒致肾病的病理机制；

• 生殖系统：宫颈、子宫内膜类器官可清晰解析沙眼衣原体、人乳头瘤病毒的侵袭机制与致癌通路；胎盘滋养层类器官可精准模拟寨卡、新冠病毒的母婴垂直传播过程，为妊娠期感染防控提供研究依据；

• 淋巴系统：免疫型淋巴类器官可完整复刻流感疫苗接种后人体特异性抗体产生、T细胞活化增殖等适应性免疫应答，为疫苗免疫效果评估与优化提供全新模型。

图1｜类器官中的病原体感染建模（a）气道类器官模拟新冠感染；（b）胃类器官模拟幽门螺杆菌感染；（c）肝类器官模拟恶性疟原虫感染；（d）皮肤类器官模拟猴痘感染；（e）肝类器官联合巨噬细胞模拟戊肝感染；（f）滋养层类器官芯片模拟寨卡感染

三、功能化升级：从 “简单模型” 到 “复杂感染微环境”

基础型类器官仅能复刻器官固有上皮结构，普遍缺乏功能性免疫细胞与血管网络，无法模拟感染后的全身炎症应答、病原体血行扩散等复杂病理过程。该综述系统提出三大类器官功能化改造策略，大幅提升模型复杂度与生理贴合度，实现从“静态结构模型”到“动态感染微环境”的升级：

1. 具免疫活性类器官：复刻免疫 - 病原体互作

通过与巨噬细胞、小胶质细胞、T细胞等核心免疫细胞共培养，构建具免疫活性的类器官模型，精准还原病原体入侵后人体固有免疫防御、适应性免疫激活的完整应答过程：

• 肺类器官 + 巨噬细胞：研究结核分枝杆菌感染；

• 脑类器官联合小胶质细胞：深度解析寨卡、新冠病毒诱发的神经炎症机制，证实小胶质细胞具备抑制病毒复制、保护神经组织的关键作用；

• 肝、肠道类器官联合巨噬细胞：精准模拟戊肝、轮状病毒感染后的组织炎症损伤，可高效开展抗病毒、抗炎联合治疗方案的药物筛选与效果验证。

通过体外整合功能性血管内皮网络，破解基础类器官无循环系统的短板，精准复刻病原体血液侵袭、跨组织扩散、全身播散的真实感染路径：

• 血管化心肌类器官：模拟新冠病毒血管内皮感染、心肌损伤；

• 血管化脑类器官：解析 HIV穿越血脑屏障、诱发神经病变；

• 核心应用价值：血管网络不仅能促进类器官细胞成熟、维持组织稳态，还可模拟感染过程中病原体全身播散、免疫细胞定向招募、血管屏障破损等关键病理环节，高度贴合体内真实感染进程。

类器官芯片技术将三维类器官与微流控芯片平台深度融合，可精准调控微环境的流体剪切力、氧气与营养供给，动态模拟人体呼吸起伏、肠道蠕动、心脏节律搏动等生理活动，突破静态类器官无法模拟动态病理过程的局限：

• 单器官芯片：气道芯片模拟流感、新冠感染与药物筛选；胎盘芯片解析寨卡母婴传播；

• 多器官联动芯片：成功构建肠-肝、肝-肾等串联模型，可模拟病毒跨器官侵袭、全身炎症连锁反应，有效弥补传统单一器官模型无法研究全身性感染的短板。

图2｜功能化类器官（a）具免疫活性类器官：整合多类免疫细胞，模拟免疫防御、炎症应答与组织损伤；（b）血管化类器官：构建内皮血管网络，模拟血管感染、屏障破坏与病原体扩散；（c）类器官芯片：依托微流控系统模拟动态生理活动与器官间互作；（d）多技术融合体系：类器官联合基因编辑、人工智能、单细胞组学，深度解析宿主-病原体互作机制

四、核心应用：疫苗研发、药物筛选、大流行防控1. 疫苗研发：精准评估免疫效果，规避物种差异

• 淋巴类器官：可精准复刻人体接种疫苗后特异性抗体分泌、T细胞活化增殖的完整免疫应答，可用于评估不同人群的免疫差异、筛选高效疫苗佐剂、挖掘免疫保护核心标志物；

• 免疫活性类器官：可同步检测疫苗诱导的中和抗体水平、细胞毒性T细胞杀伤功能、整体免疫保护效力，可替代传统动物模型开展疫苗早期有效性与安全性评价。

• 核心优势：具备扩增快速、成本可控、人体生理贴合度高、实验重复性好等特点，适用于小分子抗病毒药物、中和抗体、免疫调节剂等多类治疗制剂的筛选与验证；

• 经典研究案例：肝类器官用于抗戊肝药物筛选；肠道类器官攻克诺如病毒药物研发瓶颈；人工智能联合皮肤类器官，成功筛选出比克替拉韦、依非韦伦等高效抗猴痘病毒候选药物；

• 技术发展趋势：依托规模化悬浮培养、人工智能算法、高内涵筛选技术，实现高通量、自动化药物筛选，重点支撑临床亟需的抗病毒+抗炎联合治疗方案研发。

• 蝙蝠源类器官模型：成功构建多物种蝙蝠气道、肺、肠道类器官体系，可稳定支持新冠、中东呼吸综合征、尼帕病毒等蝙蝠源人畜共患病病毒复制，深度解析物种特异性病毒嗜性、蝙蝠天然免疫耐受的核心机制；

• 新发病毒风险预警：利用人源类器官体系，可快速评估各类动物源新发病毒的人类感染能力、组织靶向性、复制增殖水平，实现新发疫情的早期风险预判与预警；

• 公共卫生价值：无需活体动物实验、实验周期短、效率高，可快速支撑新发突发传染病的机制解析、特效药研发与防控方案制定，全面提升全球大流行应急防控能力。

图3｜类器官用于疫苗与治疗药物研发（a）传统动物模型用于疫苗研发的优劣势对比；（b）人源淋巴类器官模拟疫苗诱导的特异性免疫应答；（c）免疫活性类器官用于疫苗保护效果评估；（d）传统治疗药物研发模型优劣势对比；（e）类器官平台适配多类治疗手段效果测试；（f）规模化培养联合人工智能实现高通量药物筛选；（g）免疫活性类器官验证联合治疗方案效果

图4｜类器官助力人畜共患病研究与大流行防控（a）人畜共患病跨物种传播完整路径；（b）多物种类器官体系模拟病毒跨物种感染过程；（c）类器官在新发传染病领域的核心应用：病原体分离鉴定、感染嗜性评估、基因组机制分析、靶向药物筛选

五、挑战与展望：突破瓶颈，走向普及现存核心挑战

组织成熟度偏低：多能干细胞分化的类器官多呈现胎儿期组织表型，与成人正常组织的生理功能、细胞特征存在明显差异；

标准化体系缺失：不同实验室的培养方案、细胞分化程度、受体表达水平存在显著异质性，导致实验重复性差，难以标准化推广；

应用成本高昂：培养过程依赖进口昂贵生长因子、专用细胞基质，技术门槛与经济成本较高，限制大规模、常态化应用；

模型复杂度不足：难以完整整合功能性免疫系统、肠道微生物菌群，无法精准模拟慢性感染、全身持续性免疫应答等复杂病理过程。

未来发展方向

提升生理仿真度：优化类器官分化成熟体系，深度整合免疫细胞、血管网络、微生物菌群，完整复刻感染发生、发展、转归的全病理过程；

推进标准化与规模化：统一标准化培养、分化、鉴定流程，研发低成本培养基与自动化培养设备，降低应用成本、提升实验通量与重复性；

深化多技术融合创新：联合基因编辑、人工智能、单细胞与空间组学技术，从分子、细胞、组织多维度解析宿主-病原体互作机制，加速新药、新疫苗的研发与转化；

推动全球普惠应用：加快技术下沉与成果转化，助力中低收入国家开展传染病基础研究与防控技术研发，全面提升全球公共卫生协同防控能力。

总结

类器官技术正在全方位革新传染病基础研究与临床转化范式，在感染机制解析、靶向药物与疫苗研发、突发疫情预警与大流行防控等核心领域，展现出传统模型无法替代的核心价值。尽管现阶段该技术仍存在组织成熟度不足、标准化缺失、应用成本较高等瓶颈，但随着培养体系持续优化、多技术深度融合与产业规模化发展，类器官必将成为传染病研究领域的核心标准化工具，为攻克各类感染性疾病、筑牢全球公共卫生安全防线提供坚实的技术支撑。

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