Nat Rev Materials | 只看颗粒还不够：纳米药物设计正在转向“细胞状态”

纳米药物递送领域这些年最热闹的事，几乎都发生在“颗粒端”。换脂质、调配方、加配体、做高通量筛选，工程化载体越做越精巧；可一个老问题始终没走：同一套纳米颗粒（nanoparticles），在一个模型里表现亮眼，换一种细胞、一个组织，甚至只换一种疾病背景，效果就可能迅速打折。换句话说，这个领域并不缺“更聪明的颗粒”，缺的是能跨场景成立的递送规律。 真正难的，从来不是把材料做出来，而是 实现那种能在目标细胞中产生预期功能的有效递送（productive delivery）【1】。

近日，在线发表于Nature Reviews Materials的评论文章 Cell state as a design variable in nanomedicine 中，来自芝加哥陈扎克伯格生物中心（Biohub Chicago）、美国西北大学和德州大学西南医学中心的团队提出，纳米药物设计或许需要一次关键的坐标系切换： 从只关注颗粒本身，转向 将“细胞状态”（cell state）也视为真正的“设计变量”（design variable） 。作者指出，决定纳米颗粒递送（nanoparticle delivery）成败的，不只是材料“长什么样”，还包括细胞当下处在怎样的受体表达、膜组织、胞内转运、应激和代谢状态之中。换言之，递送并不是材料单方面完成的动作，而更像是一场材料—细胞耦合过程（coupled material–cell process）。

图1｜ 文章首页

颗粒之外，真正变化的其实是“接收细胞”

这篇评论最想纠正的，是纳米医学里一个过于根深蒂固的默认前提： 我们总习惯把目标细胞（target cell）当成一个相对固定的“实验底板”，仿佛只要颗粒设计得足够好，递送结果就会自然变好。 但现实恰恰相反。很多看似优秀的纳米颗粒，之所以在不同模型里表现飘忽，并不一定是因为材料本身失灵了，而可能是因为它面对的根本不是同一种细胞系统。

作者提出，纳米颗粒递送本质上不是材料单方面完成的动作，而是一个材料—细胞耦合过程。颗粒能不能被识别、是否容易被吞入、进入后会走向哪条胞内路径、递送的载荷（cargo）最终能不能真正发挥作用，这些都取决于细胞在接触颗粒那一刻所处的细胞状态。也正因为如此，同样一套配方，在一种细胞里可能一路畅通，在另一种细胞里却可能步步受阻。 已有单细胞多组学研究也提示，细胞异质性和状态差异会显著影响脂质纳米粒子（lipid nanoparticles, LNPs）的递送结果【2】。

换句话说， 纳米药物设计过去太擅长研究“颗粒是什么”，却还不够重视“细胞此刻是什么”。 而这，可能正是很多体外结果难以外推到体内、很多设计规则难以跨场景复用的关键原因【1,2】。

所谓“细胞状态”，不是抽象背景，而是一组会左右递送成败的程序

在这篇文章中，“细胞状态”并不是一个泛泛而谈的概念，而是可以被具体拆开的生物学变量。它包括受体表达、糖萼结构（glycocalyx architecture）、膜组织、胞内转运能力、应激信号、代谢生理，以及一系列与递送处理相关的调控程序。也就是说，同一个颗粒每次遇到的，并不是一个标准化、静止不变的细胞，而是一个始终处在动态调节中的生物系统。

作者进一步指出，如果真要把细胞状态写进设计空间（design space），与其把递送理解成一条机械的流水线，不如把它看成几套彼此重叠、同时在线的生物程序在共同决定颗粒命运。文章将这套逻辑大致归纳为三层： 蛋白介导的识别与处理程序 （protein-mediated recognition and handling programmes）、 胞内监视与载荷处理程序 （intracellular surveillance and cargo-processing programmes）， 以及代谢与微环境程序 （metabolic and microenvironmental programmes）。

• 第一层：颗粒能不能“进门”，取决于细胞如何认出它、接住它

递送的第一道门，从来不只是颗粒碰到细胞膜这么简单。作者强调，决定颗粒能否被顺利识别、摄取并进入有效转运路径的，是一整套蛋白网络：包括受体谱（receptor repertoire）、糖萼架构、膜区室组织、内吞与囊泡运输机制，甚至还包括会不会给后续内体逃逸（endosomal escape）创造条件的胞内微环境。

这也意味着，很多我们原本归因为“材料表面化学”的差异，实际上可能是材料与细胞识别程序之间耦合的结果。某个颗粒在一个筛选体系里表现出色，也许不是它天然更优，而是它刚好撞上了一个对它更“友好”的细胞状态。反过来说，如果目标细胞和非目标细胞在这些识别与转运网络上差异明显，那么真正决定选择性的，也未必只是颗粒本身，而是颗粒与细胞状态之间能否对上“接口”。

• 第二层：进了细胞，也不代表递送已经成功

过去很多讨论默认把“进入细胞”当作递送的重要终点，但这篇评论提醒我们，对核酸药物尤其如此，真正关键的常常发生在“进门之后”。颗粒进入细胞后，递送的载荷还要经历释放、稳定、翻译，甚至避免被主动清除或降解等多个环节。也就是说，递送不是一个单纯的运输问题，而是一个细胞是否愿意、也是否有能力“处理外来货物”的问题。

文章在这里举了一个很有代表性的例子：近年来 关于 TRIM25 的研究提示 ，细胞内的先天免疫监视通路可能会主动限制脂质纳米粒子（lipid nanoparticles, LNPs）递送的信使 RNA（messenger RNA, mRNA）稳定性和后续表达【3】。对同一份 RNA 来说，在一种监视更强的状态下，它可能很快被识别并清除；而在另一种更有利的状态下，它才有机会被翻译成功能蛋白。也正因为如此，很多“已经摄取了却没有功能”的递送失败，问题未必出在颗粒没有进去，而可能是卡在了细胞后续的监视与处理环节【3】。

• 第三层：决定递送效率的，往往还有细胞当下“活成什么样”

如果说前两层更多是在讲识别和处理，那么第三层则把视角进一步拉向细胞所处的整体生理语境。作者强调，代谢状态（metabolic state）和微环境（microenvironment）不是递送过程的外围装饰，而是会持续改写细胞摄取能力、膜组成、胞内处理路径以及载荷后续利用效率的底层条件。

这一点之所以重要，是因为它直接解释了为什么很多在体外成立的规律，到体内会突然失灵。培养条件、营养供给、炎症张力、基质环境，都会让同一类细胞进入完全不同的状态。文章提到，代谢重编程可以提高细胞对细胞外囊泡（extracellular vesicles）的摄取，而氨基酸补充（amino acid supplementation）也已被证明能够增强 LNP 介导的 mRNA 递送【4】。也正是在这个意义上，炎症水平、基质压力、疾病阶段这些过去常被当作“实验噪音”的变量，开始显露出它们真正的地位：它们不是背景，而是递送规则的一部分。

图2｜细胞状态通过识别/转运、 （a ） 胞内监视、 （b） 代谢与微环境等重叠程序影响纳米颗粒递送； （c ） 相应地，纳米药物研发也需要从“只优化颗粒”转向“材料—细胞状态共设计”

当设计规则不再普适，纳米医学就需要一套新的提问方式

文章接下来最关键的一步，是把上述观察从“现象解释”推进到“设计方法”。作者指出，一旦承认细胞状态会通过这些重叠程序持续影响递送结果，那么许多看似稳固的设计规则，就很可能只是条件性的规则，而不是普适性的规则。某种配方（formulation）在一个体系里胜出，可能只是因为它正好适配了那套体系中的细胞状态；而那些被认为“重复性不好”的结果，也可能并不是随机噪音，而是我们一直没有测到、也没有纳入设计的生物学变量。

这也是为什么作者提出，纳米药物设计不能再停留在“以颗粒为中心的设计范式”（particle-centric design）里。 真正需要建立的，是一套状态感知框架（state-aware framework）：不只比较材料参数，而要同时考虑细胞处于什么状态、这种状态如何塑造递送结果，以及在必要时能否主动把状态往更有利的方向推。

• 第一件事：筛选不该只问“谁最好”，而该问“谁在哪种状态下最好”

在这套新框架里，第一步是 把相关细胞状态（relevant cell states）明确写进筛选设计（screening design）里。 过去很多筛选默认追求一个简单答案：哪种颗粒表现最好？但作者提醒，未来更重要的问题应该是：哪种颗粒能在不同实验体系（assay systems）、不同物种、不同患者亚群中保持稳健；或者，哪种颗粒更适合一类特定的目标状态。

这个变化看似只是问题表述变了，实际上却会重写整个研发逻辑。因为它不再默认存在一个放之四海皆准的“最优颗粒”，而是开始承认：不同生物语境可能对应不同的最优解。这样一来，研究者才有可能真正区分出哪些材料具有跨场景转化潜力，哪些则只是恰好在某个“宽松模型”里表现得很好。

• 第二件事：多组学不只是解释异质性，更要反过来指导设计

第二步，是 把细胞状态表征（cellular profiling）从“描述工具”变成“设计工具”。 文章指出，转录组（transcriptomics）、蛋白组（proteomics）、代谢组（metabolomics）等多组学信息，不该只是用来事后解释细胞异质性，而应被用来识别真正影响递送的限制环节：到底是识别程序不匹配，还是胞内监视太强，抑或代谢条件不够支持载荷发挥功能。

一旦这些限制被更系统地描出来，细胞状态信息就不再只是帮助我们理解“为什么失败”，还可以反过来指导颗粒设计：为特定疾病相关状态定制配方，或者有意识地工程化那些更善于利用目标细胞内源性摄取与转运路径的材料。也就是说，未来的高维数据不只是用来解释复杂性，而是要把复杂性转译成可操作的设计规则。

• 第三件事：当材料优化逼近天花板，细胞状态本身也可以被“设计”

这篇评论最有启发性的地方之一，是它没有把“状态感知”停留在被动观察层面，而是进一步提出：在某些情况下，真正有效的策略可能不是继续无休止地优化颗粒，而是 把状态调控策略（state-modulating strategies）和材料设计一起做。

换句话说，当目标细胞处在一个明显不利于递送的受限状态（restrictive state）时，研究者未必只能不断改配方，也可以尝试通过药理学或物理学手段，主动缓解这些瓶颈，把细胞推向一个更有利于递送的状态。这样一来，纳米医学的设计对象就不再只是“颗粒参数”，而是扩展为“材料—细胞状态系统”本身。 近来的研究也已经开始提示，直接干预限制性细胞程序，本身就可能提升 RNA 递送效率【5】。

这其实也是全文最值得记住的一次视角切换：过去我们总把细胞看成材料的目的地；而这篇文章在提醒我们，细胞同样可以成为被设计、被匹配、甚至被预处理的那一端。

这不是再加一个变量，而是在改写题目本身

这篇评论最值得关注的，不是又给纳米医学加了一个“需要考虑的因素”，而是在改写这个领域的提问方式：与其一味追问“更好的颗粒是什么”，不如进一步追问“什么样的颗粒，匹配什么样的细胞状态，才能实现真正的有效递送”。一旦把细胞状态正式写入设计空间，过去那些常被当作噪音处理的波动、失效和不稳定，才有机会被还原为可解释、可利用的生物学规律。

纳米医学过去最擅长的是工程化颗粒；它的下一步，也许是以同样认真的方式去表征、预测，甚至主动调控细胞状态。那时，递送研究的重点将不再只是“再造一个更强的颗粒”，而是建立一套 真正的状态感知框架：在合适的细胞、合适的微环境、合适的状态里，让材料把功能真正送进去。从“只优化材料”到“材料—状态共设计”，这也许正是纳米药物从经验筛选走向可预测转化的分水岭。说到底，这篇文章想推动的，并不是多加一个变量，而是一次设计坐标系的重写： 从把细胞当背景，到把细胞当变量。

该文共同第一作者为王文晗（ Wenhan Wang）和余伟江（ Weijiang Yu），通讯作者为王宗杰（Daniel Wang），应斌斌（Binbin Ying）为共同作者 。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41578-026-00932-4

制版人： 十一

参考文献

[1] Paunovska , K. et al. A Direct Comparison of in Vitro and in Vivo Nucleic Acid Delivery Mediated by Hundreds of Nanoparticles Reveals a Weak Correlation.Nano Letters18, 2148–2157 (2018).

[2] Dobrowolski, C. et al. Nanoparticle single-cell multiomic readouts reveal that cell heterogeneity influences lipid nanoparticle-mediated messenger RNA delivery.Nature Nanotechnology17, 871–879 (2022).

[3] Kim, M. et al. Exogenous RNA surveillance by proton-sensing TRIM25.Science388, eads4539 (2025).

[4] Chen, K. et al. Amino acid supplementation enhances in vivo efficacy of lipid nanoparticle-mediated mRNA delivery in preclinical models.Science Translational Medicine(2026).

[5] Wang, W., Chen, K. & Wang, Z. Genome-Wide CRISPR Screen Reveals PIK3CA Inhibition Enhances Lipid Nanoparticle-Mediated siRNA Delivery.Advanced Science13, e17617 (2026).

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