上海
近日，复旦大学/复旦大学附属肿瘤医院/复旦大学附属中山医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Aberrant p53 fuels macrophage immunoregulatory polarization and refractory clinical outcome in urothelial carcinoma”，本研究发现，在临床层面，高TAM浸润与较差的总生存率密切相关，尤其在三个独立队列中的p53异常或TP53突变患者中表现尤为明显。值得注意的是，异常的p53状态与TAM中独特的代谢重编程密切相关，促进脂质分解代谢及免疫调节极化。轨迹分析显示，p53异常肿瘤中TAM的分化轴偏向终末分化的Reg-TAMs。免疫组化和流式细胞术验证了p53异常的尿路上皮癌中免疫抑制性TAM亚群比例增加。此外，p53Abn肿瘤表现出CD4+ T细胞景观的改变，其中抑制性亚群富集，并与Reg-TAMs共存，可能通过预测的SPP1-CD44轴介导免疫抑制。
总体而言，特定的基因型-表型耦合勾勒出一个高度免疫抑制的微环境，可能阻碍免疫清除并限制治疗效果。
TP53突变：连接尿路上皮癌基因组不稳定性与免疫微环境重塑的关键枢纽
01
尿路上皮癌（UC）是一种常见且侵袭性强的恶性肿瘤，长期生存率持续偏低。铂类为基础的化疗长期以来一直是首选治疗方案，但随着免疫检查点抑制剂以及靶向药物的出现，治疗选择已日益多样化。然而，大多数患者最终仍会发展出耐药性，其机制源于肿瘤基因组变异与肿瘤免疫微环境（TIME）异质性的共同作用。
在基因组驱动因素中，TP53 是尿路上皮癌（UC）中最常发生突变的基因，也是维持基因组稳定性的关键守护者。其失活会加速基因组进化，促进染色体外环状DNA形成等特征，并助长免疫逃逸表型。先前的研究表明，TP53 突变谱或蛋白表达水平的差异与对化疗及化免疫治疗的不同反应相关，这可能反映了潜在的基因组和免疫异质性。尽管已知p53异常会抑制先天免疫信号传导，但其对肿瘤微环境（TIME）内免疫细胞组成和功能的整体影响仍不明确。
p53功能异常的状态，决定了Reg-TAM细胞与具有抑制功能的CD4细胞所构成的独特免疫生态系统
02
研究人员在p53异常的尿路上皮癌（UC）中观察到Reg-TAMs与抑制性CD4+ T细胞共浸润，提示可能存在细胞间串扰。随后研究人员采用CellChat分析了Reg-TAMs与抑制性CD4+ T细胞之间的受体-配体相互作用。结果显示，在发现队列和验证队列中，Reg-TAMs主要通过SPP1-CD44轴进行信号传导，并通过CD86-CTLA-4通路与抑制性CD4+ T细胞相互作用。尽管这些计算预测不能直接证实物理上的相互作用，但揭示了一种潜在的调控模式：Reg-TAMs可能促进p53异常UC中抑制性CD4+ T细胞表型的形成。一致地，在TCGA和IMvigor210两个队列中，TP53突变型UC均表现出Reg-TAM/抑制性CD4+ T细胞相互作用特征的上调。此外，TCGA队列的转录组相关性分析显示，SPP1+ TAM特征与CD44表达之间存在显著正相关。关键的是，升高的SPP1-CD44轴特征与CD4+ T细胞的耗竭评分呈强相关。这些多模态计算分析和正交验证共同支持了以下假设：SPP1-CD44轴可能参与了p53异常型尿路上皮癌中免疫抑制微环境的形成。
异常的p53状态特征性表现为尿路上皮癌中Reg-TAMs和抑制性CD4+ T细胞独特免疫微环境
结论
03
总之，这项研究表明，尿路上皮癌中p53功能的异常与免疫系统的重建密切相关，尤其是通过调节TAMs的机能来实现这一过程。p53功能的异常会促使具有代谢活性且具有免疫抑制作用的巨噬细胞亚群的产生，这些巨噬细胞能够通过与SPP1-CD44通路相互作用，与具有抑制作用的CD412+ T细胞和调节性T细胞相协作，从而形成一种难以被免疫系统清除或治疗的免疫环境。这些发现为理解p53相关免疫逃逸机制提供了理论依据，并为根据肿瘤的基因组特征及免疫状况来制定治疗策略提供了新的思路。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/5/e014408-22
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