上海
近 日，复旦大学附属肿瘤医院张剑、胡夕春教授团队联合南京医科大学管晓翔教授团队在 Nature Communications 发表了题为 Complex I protein NDUFB9 is a metabolic vulnerability in triple negative breast cancer brain metastases 的研究论文。该研究通过对三阴性乳腺癌（TNBC）脑转移患者的脑脊液与血浆进行配对代谢组学分析，并结合CRISPR筛选，首次发现线粒体复合物I的非核心亚基NDUFB9是TNBC脑转移的特异性代谢脆弱靶点。敲除NDUFB9不影响原发灶与颅外转移，却能精准抑制脑内转移灶的生长。研究提出“双打击”模型：NDUFB9敲除破坏复合物I功能并减少细胞内天冬氨酸合成，而脑微环境特有的低天冬酰胺条件诱导肿瘤细胞上调天冬酰胺合成酶（ASNS），分流消耗天冬氨酸池，最终阻断核苷酸合成。基于此，团队设计的NDUFB9靶向策略在动物模型中显示出良好的脑转移特异性疗效与低毒性，为难治性TNBC脑转移提供了全新思路。
三阴性乳腺癌（TNBC）脑 转移因 血脑屏障限制和独特的代谢微环境而缺乏有效全身治疗。为揭示代谢依赖性，研究团队对TNBC脑转移患者的配对脑脊液与血浆进行靶向代谢组学分析，发现脑脊液中天冬酰胺浓度仅为血浆的1/8，表明脑微环境是天冬酰胺高度匮乏的代谢逆境。同时，通过转录组与蛋白质组联合分析发现脑转移灶中氧化磷酸化（OXPHOS）通路普遍上调。基于此，团队构建了靶向499个上调基因的体内CRISPR筛选文库，在颅内、乳腺脂肪垫及体外模型中筛选出脑转移生长最依赖的基因——NDUFB9。敲除NDUFB9可显著抑制TNBC细胞在脑内的定植后生长，但不影响乳腺原位瘤及肺、骨、肝等颅外转移。
机制上，NDUFB9敲除破坏线粒体复合物I稳定性，导致线粒体嵴减少、耗氧率下降及细胞内天冬氨酸水平降低；同时，脑微环境固有的低天冬酰胺触发肿瘤细胞代偿性上调ASNS，分流消耗本已减少的天冬氨酸池，造成核苷酸合成原料枯竭，形成“双打击”代谢刹车。该脆弱性具有TNBC亚型特异性：TNBC本身存在OXPHOS和天冬氨酸合成酶GOT2低表达（供应不足）与核苷酸、蛋白质合成高需求（消耗旺盛）的供需失衡。
该研究的通讯作者为复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、胡夕春教授与南京医科大学管晓翔教授，共同第一作者为复旦大学附属肿瘤医院林明曦医生、上海胸科医院温哲旭医生。
此项研究不仅为NDUFB9作为TNBC脑转移治疗靶点提供了科学依据，也为探索其他器官特异性转移的代谢脆弱性开辟了新思路，基于脑微环境代谢特征与肿瘤内在代谢偏好的“双打击”策略，有望成为未来抗转移治疗的重要范式。此外，团队长期深耕乳腺癌脑转移领域，近期在 Journal of Clinical Oncology 上发表了ABC研究，首次证实抗PD L1单抗联合贝伐珠单抗及铂类化疗在 TNBC 脑转移中的显著颅内活性（CNS ORR达77.1%）；同时在 eClinicalMedicine 上报道了ARX788治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的前瞻性数据，为不同分子亚型脑转移患者提供了新的治疗选择。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72927-2
制版人： 十一
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