Mol Psychiatry | 为什么有人特别爱社交、又容易情绪低落？最新揭示MSK1调控纹状体发育与精神疾病行为

自闭症、精神分裂症、Rett综合征等神经发育疾病，常常伴随社交异常、重复行为、抑郁等共病症状，这些疾病有一个共同的“交汇点”：纹状体。这个核团是整合运动、奖赏、习惯和社交行为的关键枢纽。

为什么纹状体如此“脆弱”？

2026年5月18日，西班牙萨拉曼卡大学Rubén Deogracias教授团队在《Molecular Psychiatry》上发表研究《MSK1 mediates BDNF-dependent MeCP2-S421 phosphorylation in postnatal striatal development and psychiatric-relevant behaviours》。

研究发现，MSK1在纹状体GABA能神经元中持续高表达，通过MAPK/ERK通路介导BDNF诱导的MeCP2-S421磷酸化，调控纹状体中型多棘神经元（MSN）形态发育、GABA能与多巴胺能基因表达，缺失后引发社交过度、筑巢障碍、抑郁样行为。

MSK1 是什么？

MSK1：丝裂原和应激激活激酶1（Mitogen- and Stress-activated Kinase 1），是MAPK/ERK通路下游的重要激酶，可磷酸化组蛋白H3（调控染色质结构）和转录因子CREB（调控基因表达），从而调节活动依赖的基因转录。

研究用免疫荧光与qPCR技术，观察小鼠出生后大脑 MSK1 的分布变化。

结果显示，早期发育阶段，MSK1 主要在皮层、海马、纹状体的 GABA 能抑制性神经元中高表达；到成年，皮层与海马的 MSK1 显著下降，仅纹状体中型多棘神经元（MSNs）持续高表达。

因此，MSK1 是纹状体特异性的发育调控蛋白，只在这一脑区长期发挥作用。

没有MSK1，大脑哪里会出问题？

团队用CRISPR/Cas9敲除 Msk1 基因第四外显子，构建 Msk1iv KO 小鼠。

高尔基染色显示，突变小鼠脑重降低、纹状体体积缩小，MSNs 树突复杂度与棘突密度明显下降，皮层神经元无异常。电生理记录发现，MSNs 抑制性突触传递频率升高，兴奋 / 抑制平衡被打破。

这说明 MSK1缺失选择性损伤纹状体MSN的形态和突触功能，皮层完好。

为什么没有MSK1，神经元就长不好？

MeCP2：甲基化CpG结合蛋白2（Methyl-CpG-binding protein 2），是一种转录调控因子。其基因突变是Rett综合征的主要病因。MeCP2-S421磷酸化可解除其对靶基因的抑制，促进转录。

蛋白免疫共沉淀证实，MSK1 与 MeCP2 在细胞核内形成复合物，经MAPK/ERK通路介导 BDNF 诱导的 MeCP2-S421 磷酸化，且不依赖 CaMKII 通路。细胞培养与qPCR显示，MSK1 缺失会紊乱 GABA 能、多巴胺能相关基因表达，与 MeCP2 缺陷模型高度相似。

因此，MSK1 是 BDNF 控制 MeCP2 的关键执行者，且在纹状体依赖MAPK/ERK/MSK1通路。

MSK1缺失的小鼠，会表现出类似人类精神疾病的症状吗？

通过旷场实验、转棒实验、高架十字迷宫、筑巢实验、强迫游泳、三箱社交实验等行为学检测，发现Msk1iv KO 小鼠运动能力正常，但出现社交过度、筑巢能力丧失、强迫样行为减少、抑郁样行为增加，与精神分裂症、自闭症、Rett 综合征行为表型高度吻合。

因此，MSK1缺失导致社交过度、自我照顾丧失、抑郁样行为，与多种神经发育疾病表型重叠。

全文总结

本研究揭示 MSK1 在小鼠出生后纹状体 GABA 能神经元中特异性持续表达，通过ERK/MSK1–MeCP2通路介导 BDNF 信号，调控中型多棘神经元形态发育、抑制性与多巴胺能系统基因表达；

MSK1 缺失会造成纹状体结构损伤、兴奋 / 抑制失衡，最终引发社交、情绪、刻板行为异常，为神经发育与精神疾病提供新靶点与机制。

小编寄语：

纹状体是大脑的“习惯中心”和“奖赏中枢”。自闭症、精神分裂症、Rett综合征都涉及纹状体功能异常。本研究提示这些疾病的共同分子通路可能是BDNF-MSK1-MeCP2信号轴的失调。MSK1的缺失，导致了神经元形态简化、E/I失衡，最终引发了“过度社交”与“抑郁行为”的共病。

这一发现不仅解释了为何多种神经发育疾病会出现相似症状，也为未来精准干预、靶向治疗提供了重要的分子靶点。

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03630-3

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