上海
题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
随着年岁增长，肌肉质量和力量会出现进行性下降，即肌少症，这直接威胁老年人的行动能力和生活质量。肌肉干细胞（MuSC）是肌肉修复的核心，但衰老会使其数量减少、激活与增殖能力显著下降。然而，肌肉干细胞从静息状态到激活状态需要剧烈的代谢重编程，目前，尚不清楚支持快速细胞代谢重编程的代谢通路。
谷氨酰胺，是一种多功能代谢底物，可参与氨基酸合成、核苷酸合成、能量产生等。在骨骼干细胞中，谷氨酰胺代谢已被证实对细胞增殖和组织形成至关重要。
此外，在一些快速分化的细胞中，还存在一条非典型的谷氨酰胺代谢通路：还原性羧化通路，即谷氨酰胺通过逆向还原性三羧酸（TCA）循环生成柠檬酸，用于脂肪酸从头合成，为细胞提供脂质原料。然而，不清楚这一通路是否存在于肌肉干细胞中。
2026年5月14日，美国杜克大学研究团队在"Nature Aging"期刊上发表了一篇题为" Glutamine-driven reductive TCA cycle metabolism supports aged muscle stem cell function via de novo lipogenesis "的研究论文。
研究显示，谷氨酰胺代谢是激活肌肉干细胞的核心，谷氨酰胺酶（GLS）将谷氨酰胺转化为多种代谢产物，尤其是通过逆向TCA循环生成柠檬酸，用于脂肪酸从头合成，为肌肉干细胞快速增殖提供必需的脂质原料。
然而，衰老会导致GLS酶水平显著下降，导致谷氨酰胺代谢显著受损，使逆向TCA循环生成的柠檬酸水平下降80%，无法满足肌肉干细胞增殖和再生能力。
重要的是，恢复GLS酶水平，或体内直接补充油酸+棕榈酸，可显著逆转肌肉干细胞衰老，恢复肌肉再生、行走、运动功能。
在这项最新研究中，研究团队首先发现，肌肉干细胞激活高度依赖谷氨酰胺代谢，抑制谷氨酰胺酶（GLS）会直接抑制肌肉干细胞增殖、再生能力。GLS会将谷氨酰胺转化为多种代谢底物，尤其是通过逆向TCA循环生成柠檬酸，用于脂肪酸从头合成，为细胞增殖提供脂质原料。
进一步分析发现，衰老会显著抑制谷氨酰胺代谢通路，与年轻小鼠（6月龄）相比，老年小鼠（24月龄）肌肉干细胞中GLS水平显著降低约51%，导致谷氨酰胺代谢受阻，从而导致TCA循环生成的柠檬酸水平下降约80%，进而无法为细胞增殖提供脂质原料，让肌肉干细胞增殖和再生能力大打折扣。
这意味着，衰老会导致脂肪酸从头合成这条「生产线」停工，无法为肌肉干细胞增殖提供细胞膜合成的必须脂肪酸，使肌肉干细胞无法激活。
图源：论文截图
值得一提的是，研究团队还发现，在衰老肌肉干细胞中过表达GLS基因，或体内直接补充油酸+棕榈酸，可将肌肉干细胞氧化代谢和增殖能力逆转至年轻水平，并恢复肌肉再生、行走、运动功能。
此外，在老年小鼠肌肉损伤模型中，移植脂肪酸预处理后的肌肉干细胞，可显著改善小鼠的行走、跑步等运动功能，恢复至接近健康水平，实现了功能性再生。
综上，这项研究揭示了非典型谷氨酰胺代谢途径在衰老肌肉干细胞中的关键作用，更提出了直接补充代谢物的干预策略，通过补充油酸+棕榈酸，可逆转肌肉干细胞衰老，为肌肉萎缩、肌少症等提供了营养干预策略。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s43587-026-01120-3
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