Nat Commun |芮良优/李媛团队揭示下丘脑POMC神经元中METTL14/m⁶A/YTHDC1/YTHDF2通路维持能量平衡、体重及代谢稳态

肥胖和糖尿病是当今世界最为广泛的健康问题之一，严重威胁人类的生活质量，并且是多种慢性疾病的重要危险因素，包括糖尿病、心血管疾病和癌症 。 中国以超过 4 亿的超重和肥胖成年人口，位居全球第一。 既往研究表明 ，下丘脑 厌食性 POMC 神经元 是构成中枢黑皮质素神经环路的核心 ， 在调控体重和摄食行为中发挥着重要作用 。 N6- 甲基腺苷（ m 6 A ）作为最常见的 RNA 修饰形式，其功能受抑与肥胖、 2 型糖尿病、肿瘤等多种疾病密切相关。 然而，基于 m 6 A 的表观转录组调控机制如何调节 POMC 神经元的功能，仍有待阐明 。

近 日， 密歇根大学医学院分子与整合 生理学系芮良优教授，李媛研究员 等，在 Nature Communication 在线发表 研究论文 POMC neuron METTL14/m6A/YTHDC1/YTHDF2 pathways safeguard energy balance, body weight, and metabolism 。该研究 聚焦 “RNA m 6 A 甲基化调控中枢黑皮质素系统、能量平衡、体重及代谢 ” 这一科学问题 ， 采用多种动物模型，脑立体定位注射技术及多种分子生物学技术 ，系统揭示了POMC神经元中METTL14/m6A/YTHDC1/YTHDF2表观转录组通路，通过精细调控POMC等关键基因表达，在神经发育与功能维持两个层面共同保障能量平衡并抵御肥胖和代谢疾病，为开发靶向METTL14/YTHDC1/YTHDF2的新型中枢干预策略提供了潜在转化路径。

研究团队前期研究表明 , 与健康小鼠相比， 在 高脂饮食 诱导的肥胖小鼠 中， 下丘脑 m 6 A 核心 蛋白 METTL14 及识别蛋白 YTHDC1 的 表达 显著降低 。 这 提示 着 ，饮食因素 所 产生的致肥胖信号 可重塑下丘脑 m 6 A 表观转录组 通路。 基于这一发现， 研究团队提出， 下丘脑 ，尤其是 POMC 神经元 Ythdc1 或 Me ttl14 的缺失 或 下调 ， 可能是导致 肥胖的 的 重要原因之一 。 研究团队 通过 POMC 神经元特异性敲除小鼠模型，发现缺失 Mettl14 或者 Ythdc1 ， 都会在不同程度上导致小鼠 POMC 神经元减少，摄食增加，能量消耗下降，最终引起肥胖及糖代谢异常 。 相反，在 POMC 神经元中特异性过表达 METTL14 或 YTHDC1 可抵抗饮食诱导的肥胖。 相反地， POMC 神经元特异性敲除 Ythdf2 (m 6 A 的另一识别蛋白 ) , 可以抵抗高脂饮食诱导的肥胖， 提示 YTHDC1 与 YTHDF2 之间存在一种依赖于 m6A 的功能平衡关系。

接着， 体内外 机制研究表明， METTL14/YTHDC1 通路对于胚胎期 POMC 神经 发育 至关重要，而在成年期， YTHDC1 主要负责维持黑素皮质素神经环路的完整性及其功能 。 这一发现揭示了 m 6 A 在发育期和成年期的分阶段作用机制。 在分子水平上， METTL14 及 YTHDC1 可直接作用 于 POMC 及 ISL1 ( 调控 POMC 神经元发育的关键转录因子 ) 的 mRNA, 进而调控其相应蛋白的表达 ，最终 影响厌食性神经元 POMC 的发育及功能的维持 。

最后，研究团队 通过在 POMC 神经元中特异性恢复 POMC 表达，成功逆转了 Mettl14 或 Ythdc1 缺失所导致的肥胖及代谢异常，从功能上验证并确立了 “METTL14–m 6 A–YTHDC1–POMC” 这一抗肥胖调控轴。

综上， 这些研究结果鉴定了METTL14作为POMC/ISL1的m6A “写入酶”（writer），YTHDC1和YTHDF2作为其“识别蛋白”（readers），揭示了m6A表观转录组调控在黑皮质素通路发育及功能维持中的关键作用。METTL14–m 6 A–YTHDC1–ISL1/POMC 表观转录组调控通路在致肥胖环境下受到破坏，从而促进肥胖及其相关代谢性疾病的发 生。该研究 为开发靶向 下丘脑 m 6 A 修饰通路的抗肥胖和代谢性疾病干预策略提供了重要的理论基础和潜在转化方向（图1）。

图 1. POMC 神经元中 METTL14/m 6 A/YTHDC1/YTHDF2 表观转录组通路维持能量平衡、体重及代谢稳态

芮良优教授为论文的通讯作者 ，李媛研究员为论文的第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-71672-w

制版人： 十一

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