Cell Metab | 黄建/邱福铭团队揭示肠道菌群代谢物DCA驱动乳腺癌免疫抑制微环境形成

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一。尽管近年来治疗手段不断发展，肿瘤免疫抑制微环境仍是限制患者长期获益的重要因素。

肠道菌群作为宿主代谢和免疫稳态的重要调节者，已被证明能够影响多种肿瘤的发生发展和治疗反应。

然而，对于发生于远端组织的乳腺癌而言，肠道菌群如何跨器官调控肿瘤局部免疫微环境，仍缺乏清晰的机制解释。

2026 年 5 月 12 日， 浙江大学医学院附属第二医院黄建、邱福铭团队 在Cell Metabolism发表题为Gut microbiota-derived deoxycholic acid shapes an immunosuppressive tumor microenvironment and promotes breast cancer progression的研究论文。该研究发现，肠道菌群来源的次级胆汁酸脱氧胆酸（deoxycholic acid，DCA）可通过激活FXR–NF-κB–IL-6信号通路，促进免疫抑制性微环境形成并推动乳腺癌进展。

研究团队首先对乳腺良恶性疾病患者粪便样本进行 16S rRNA 测序分析，发现乳腺癌进展过程中肠道菌群组成发生明显改变：恶性乳腺癌患者肠道菌群中毛螺菌科（ Lachnospiraceae ）显著富集，并与疾病进展相关。类似变化也在 4T1 原位乳腺癌小鼠模型中得到验证：随着肿瘤进展， Lachnospiraceae 逐渐增加，提示其可能参与乳腺癌发展过程。

利用宏基因组分析进一步发现， Lachnospiraceae 家族成员 Enterocloster bolteae 在肿瘤进展阶段明显升高 。单菌回输实验证实， E. bolteae 定植可直接促进乳腺肿瘤生长，并伴随肿瘤免疫微环境发生改变。

为了进一步解析 E. bolteae 介导的肿瘤微环境改变，研究团队对肿瘤组织进行了单细胞 RNA 测序。发现 E. bolteae 处理后，粒细胞型髓源性抑制细胞（ G-MDSCs ）在肿瘤组织中显 著富集，并伴随 Th17 相关通路激活。在 回输荷瘤小鼠来源粪便 同样呈现 G-MDSCs 和 Th17 细胞显著增加，而 M-MDSCs 及 Th1/Tc1 反应未见明显改变。 这说明肠道菌群并非简单诱导全局性免疫抑制，而是选择性塑造了以 G-MDSCs 和 Th17 细胞为特征的促肿瘤免疫微环境。

那么，肠道菌群如何将其作用传递至乳腺肿瘤局部？

研究团队随后将菌群测序与非靶向代谢组学相结合，寻找连接肠道菌群与肿瘤免疫重塑的关键代谢物。分析发现， 胆汁酸代谢通路在乳腺癌进程中显著增强，其中次级胆汁酸 DCA 升高最为突出，并与毛螺菌科丰度呈正相关。

围绕这一菌群 - 代谢物关联，研究人员进一步通过粪菌移植、 E. bolteae 定植和甲硝唑干预进行验证： 1 ）粪菌移植实验显示， 回输荷瘤小鼠来源粪便 能够提高宿主 DCA 水平并促进乳腺肿瘤生长； 2 ） E. bolteae 定植则进一步支持了特定菌株在这一过程中的作用； 3 ）相反，甲硝唑抑制相关厌氧菌后， DCA 水平下降，肿瘤生长减缓。值得注意的是，在生理至病理相关浓度范围内， DCA 对肿瘤细胞自身增殖并无显著促进作用，提示其促肿瘤效应更可能依赖肿瘤微环境重塑。

机制上， DCA 是核受体 FXR 的天然配体。研究发现， FXR 在恶性程度较高的非管腔型乳腺癌中表达更高，并与较差预后相关。荧光标记 DCA 示踪实验显示， DCA 主要被肿瘤细胞摄取。 进入肿瘤细胞后， DCA 可激活 FXR ，进而诱导 NF- κ B 信号通路活化和 IL-6 分泌增加。 shRNA 敲低 FXR 或使用 FXR 抑制剂 ZGS 均可阻断这一效应。功能实验进一步表明， DCA 处理后的肿瘤细胞对 G-MDSCs 的趋化能力增强，同时更易诱导 T 细胞向 Th17 方向分化；而抑制 FXR 、阻断 NF- κB 信号或中和 IL-6 后，上述效应均明显减弱。

综合临床样本、菌群测序、单细胞转录组、代谢组学及功能实验结果，该研究揭示了肠道菌群来源次级胆汁酸 DCA 通过 FXR / NF- κB / IL-6 信号通路驱动免疫抑制性肿瘤微环境形成，并促进乳腺癌进展的机制。

该研究提示，肠道菌群来源代谢物不仅是宿主代谢状态的反映，也可能作为系统性免疫调节信号参与远端实体瘤进展。 相关发现为理解 “肠 - 乳”轴 提供了新的机制依据，也为靶向菌群代谢物及胆汁酸信号通路的乳腺癌干预策略提供了新的研究思路。

原文链接： https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S155041312600149X

制版人： 十一

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