Cell | 蝙蝠体内新发现的冠状病毒能结合人源ACE2，会引发大流行吗？

撰文 | Qi

自新型冠状病毒（SARS-CoV-2）出现以来，全球开展了大规模病毒监测工作，旨在追溯这种大流行病毒的起源，并评估动物源病毒未来跨物种外溢的潜在风险。过去五年间，科研人员在 菊头蝠 （菊头蝠属）和 马来穿山甲 中检测到多种与新冠病毒相关的冠状病毒（SC2r-CoVs） 。SARS-CoV-2 与所有已知新冠相关冠状病毒最显著的区别特征为：其刺突蛋白 S1/S2 交界处存在 多碱基弗林蛋白酶切割位点（FCS） ，该位点对新冠病毒的致病性与传播能力起到关键作用【1, 2】。 因此， 通过系统解析菊头蝠源新冠相关冠状病毒的病毒学特征，可挖掘其他潜在的特有分子特征，识别更易引发人类跨物种感染的高风险毒株。

近日，来自日本东京大学的Kei Sato团队在Cell杂志上发表了一篇题为Virological characteristics of SARS-CoV-2-related coronaviruses dynamically circulating in Southeast Asia的文章，他们在泰国对SC2r-CoVs的天然宿主菊头蝠进行采样，发现同一蝙蝠种群被两个进化分支的新冠相关冠状病毒共感染，借助冷冻电镜（cryo-EM）、假病毒与活病毒实验、仓鼠动物模型试验等一系列综合研究手段，系统解析了这些新型病毒的病毒学特性。研究表明，两个病毒分支中的一支能够结合人类血管紧张素转换酶2（ACE2）受体，但与新冠病毒相比，该病毒的膜融合能力、体外复制能力更弱，且致病性与传播能力更低。系统发育地理学分析与重组分析显示，这类病毒拥有复杂的演化历程，近期存在大范围地理迁徙，并可与同期流行的其他病毒谱系发生基因重组。总之，该工作为阐明东南亚地区动态共流行的新冠相关冠状病毒多样性，以及这类病毒相较于新冠病毒的病毒学特征差异提供了新的见解。

该团队 在对一个编号为RacCS20600的样本进行测序时 ， 发现其中存在着两种不同的冠状病毒基因组 ，分别命名为RacCS20600a和RacCS20600b。基于病毒RNA 依赖的RNA聚合酶（RdRp）基因，该团队结合多株代表性新冠相关冠状病毒构建了系统发育树，并将RacCS20600a和RacCS20600b归类为RacCS20 A或B进化支，后者与SARS-CoV-2 成对基因组相似度为93.8%，尤其是受体结合域（RBD）与包括新冠病毒在内的已知ACE2嗜性病毒高度相似，意味着该类病毒 很可能具备感染人类细胞的分子基础。 为了证实这一推测，该团队利用 生物 膜 干涉（BLI）技术 分析 RacCS20 B进化支冠状病毒中序列 更 完整、测序读长深度高的RacCS20637 与 hACE2的亲和力 ， 结果显示该病毒与 hACE2的亲和力 显著高于新冠病毒。此外，他们利用冷冻电镜 解析RacCS20637 RBD与hACE2的复合物三维结构发现 ， 两个关键的氨基酸残基与hACE2形成了更强、更多的氢键和疏水相互作用，这从原子层面解释了亲和力增强的原因。通过定点突变N477S和H498Q，将其变成新冠病毒的对应残基，果然降低了结合力。

分子层面的高效结合，是否意味着病毒就真的能高效入侵细胞？ 为了证明这点， 他们构建了假病毒 以 评估病毒 感染表达 hACE2 细胞的 能力。结果 显示 ，尽管其RBD结合力更强，但其假病毒的感染效率显著低于新冠病毒。 这是为什么呢？该团队随后 将假病毒置于50℃下加热10分钟 ， 发现 RacCS20637假病毒的感染力几乎完全丧失，而新冠病毒则表现出更强的耐受性。 这一结果 提示RacCS20637的刺突蛋白三聚体结构可能非常不稳定，解释了为什么更强的结合力没有转化为更高的感染效率。为了排除假病毒系统的局限性， 他们构建了 重组RacCS20637活病毒 ， 在Vero、Calu-3（人肺腺癌细胞）、原代人鼻上皮细胞等多种细胞中，RacCS20637几乎无法产生子代病毒 。 不仅如此， 新冠病毒的刺突蛋白 还 能高效介导感染细胞与相邻细胞融合，形成巨大的合胞体，这是其致病的一个重要特征。而RacCS20637的刺突蛋白几乎不具备这种融合能力，其形成的病毒斑块（由被感染的细胞死亡形成的空斑）也远小于新冠病毒。

为探究RacCS20637 的 体内致病性， 他们 将重组病毒rRacCS20637 、 rSARS-CoV-2 等 经鼻腔接种感染仓鼠。感染rSARS-CoV-2的仓鼠出现体重下降 、 增强间歇呼吸值升高、呼气峰值时间比降低 ， 而感染rRacCS20637的仓鼠，上述三项生理指标与未感染组无明显差异，说明rRacCS20637在仓鼠中几乎无致病性。 虽然在感染初期的仓鼠鼻甲和肺部能检测到RacCS20637的病毒RNA，但其活病毒滴度（TCID50）远低于新冠病毒组 ， 解剖后，新冠病毒感染的仓鼠肺部充满了炎症细胞，肺泡结构被破坏。而RacCS20637感染组的仓鼠肺部非常干净，与健康小鼠无异。 此外，该团队还进行了 传播性实验 ， 将感染的供体仓鼠与未感染的仓鼠关在同一个笼子里。在所有的4对新冠病毒感染仓鼠中，病毒都成功地从供体传播给了接触者。然而，在RacCS20637组中，没有任何一例发生传播。

综上，这项工作证明RacCS20637的RBD与hACE2的结合能力极强，但其整体病毒的适应性（fitness），包括感染、复制、融合、致病和传播却异常低下。因此，仅凭受体结合能力，远不足以评估一种新病毒的威胁。需要注意的是， 在东南亚广阔的地理范围内，随着不同菊头蝠种群的活动范围重叠，不同的SC2r-CoV谱系在不断流动和重组 ， 这种频繁的遗传物质交换，意味着东南亚是SC2r-CoV进化的热点地区，随时可能组装出具有新特性的病毒。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.019

制版人： 十一

参考文献

1. Johnson, B.A., Xie, X., Bailey, A.L., Kalveram, B., Lokugamage, K.G.,Muruato, A., Zou, J., Zhang, X., Juelich, T., Smith, J.K., et al. (2021).Loss of furin cleavage site attenuates SARS-CoV-2 pathogenesis.Nature591, 293–299. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03237-4.

2. Peacock, T.P., Goldhill, D.H., Zhou, J., Baillon, L., Frise, R., Swann, O.C.,Kugathasan, R., Penn, R., Brown, J.C., Sanchez-David, R.Y., et al.(2021). The furin cleavage site in the SARS-CoV-2 spike protein is required for transmission in ferrets.Nat. Microbiol.6, 899–909. https://doi.org/10.1038/s41564-021-00908-w.

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