颜宁院士浪淘沙发布最新研究

颜宁院士团队在结构生物学领域持续取得突破性进展，其近期发表于 Science 杂志的研究利用高分辨冷冻电镜与自主研发的 AI 建模软件，首次系统解析了多种天然糖质纤维的复杂结构，揭示了糖介导相互作用在生物大分子组装中的核心作用，并由此深化了酷寻研究范式 —— 将冷冻电镜从验证工具拓展为探索未知的发现引擎。这些对糖基化修饰和复杂生物组装体的深度认知，为理解更复杂的膜蛋白调控机制奠定了方法学与理论基础。

近日，颜宁院士在微博上提到了她作为科研人员的真实工作节奏：「单纯做教授的时候是没有节假日概念的，做了院长反而格外珍惜各种假期，大块时间用来阅读和写作，真是太好的换脑筋放松了。」她同时分享了团队的最新成果，并对浪淘沙预印本平台表示感谢，称该平台「把小假部分成果立即展示了」。这一分享也从侧面反映出，团队能够在假期中持续推进高水平的结构生物学研究，并迅速通过预印本平台公开成果，体现了高效、开放的科研文化。

来源：微博

这一成果在 2026 年 5 月 5 日上线，颜宁院士团队在浪淘沙预印本平台上发表了题为 Diverse binding poses of agonistic neurotoxins on human Nav1.6 的研究，聚焦于电压门控钠通道 Naᵥ1.6，通过高分辨冷冻电镜，揭示了三类激动性多肽毒素截然不同的结合模式与作用机制，再次展示了结构生物学在解析生命分子多样性及指导药物设计中的关键价值。

本研究首次揭示，β-蝎毒 Cn2 以球状构象结合在 Naᵥ1.6 的第二结构域电压感受区（VSDII）与第三重复序列的胞外环（ECLIII）之间，形成一个被称为 V2EP 的全新结合位点。令人意外的是，Cn2 并非仅与通道蛋白相互作用，还被一个连接在 Asn1372 上的分支糖链所稳定。该糖链在未结合毒素时几乎不可见，而在 Cn2 存在下可解析出九个糖残基，贡献了约 42% 的结合界面，展现了糖链共受体的罕见机制。Cn2 的结合使 VSDII 的 S4 螺旋向上移动，扩张胞内闸门，从而解释了其通过电压感受器捕捉实现激动效应的结构基础。

与 Cn2 集中于单个 VSD 不同，ɩ-芋螺毒素 RXIA 采用了一种完全不同的结合策略。它以细长构象横跨 Naᵥ1.6 的胞外区域，同时结合第一和第四结构域的电压感受区（VSDI 和 VSDIV），形成 V1-4EP 这一跨四个结构域的复合结合位点。其 C 端的 Ile46 与 VSDI 中 S4 螺旋的 Arg220 形成关键静电作用，稳定 VSDI 的激活状态。值得一提的是，该毒素的第三位倒数残基为 D-型苯丙氨酸，若替换为 L-型则会丧失稳定结合能力，体现了立体化学在毒素-通道识别中的精细调控。这种分子绳索式的多域锚定机制，使其能够同时影响通道的激活与失活过程。

与前两种胞外结合毒素不同，子弹蚁来源的 Pc1a 以一种跨膜螺旋的形式插入 VSDII 与第三结构域的孔道区（PDIII）之间，形成 V2P 位点。其 N 端靠近 S4-5II 连接螺旋，C 端与 ECLIII 的 Lys1427 等残基发生极性相互作用，从而将 VSDII 与 PDIII 物理性地捆绑在一起。这种结合方式使通道在去极化时 VSDII 运动受阻，导致激活过程显著延迟，但同时几乎完全消除快速失活，产生持续性尾电流。尽管三种毒素在结合位点、空间构象和作用方式上迥异，它们都通过稳定 VSD 的激活构象来调控 Naᵥ1.6 的功能，展现了自然界在进化中形成的多样化且高效的通道调控策略。

综上所述，本研究通过高分辨率冷冻电镜技术，首次揭示了三种激动性多肽毒素（Cn2、ɩ-RXIA、Pc1a）在 Naᵥ1.6 通道上截然不同的结合位点（V2EP、V1-4EP、V2P）与作用机制。这些发现不仅丰富了我们对电压门控钠通道被天然毒素多样化调控的认知，更强调了糖链作为共受体、跨结构域协同锚定以及跨膜螺旋插入等新颖调控策略在通道功能调制中的关键作用。这为未来开发高选择性、多机制协同的钠通道靶向药物提供了全新的结构蓝图和设计思路。

值得注意的是，这并非颜宁院士团队在钠通道毒素研究领域的首次突破。团队在 2025 年发表于 Cell Research 研究中便已系统揭示了蜘蛛毒素 Phrixotoxin-3（PaurTx3）通过三位一体的独特模式抑制 Naᵥ1.6。不同于本研究中激动毒素的激活效应，PaurTx3 是一种拮抗剂：其分子上的不同基团能同时结合通道的两个电压感受域（VSDI、VSDII）以及一个胞内门控位点，从内外两侧协同锁定通道于失活态。该研究首次展示了单一毒素分子通过多价、多位点结合实现精准调控的范式。结合本次对三种激动毒素多样化激活机制的解析，团队系统性地描绘了天然毒素作用于 Naᵥ1.6 的完整图谱 —— 从抑制到激活，从胞外结合到跨膜插入，从单一位点到跨结构域锚定。这一系列连续突破，充分展示了结构生物学在揭示生命分子多样性、破译自然界演化智慧以及指导创新药物研发中的核心驱动力。

参考资料：

Xiao Fan, Jian Huang, Nieng Yan, et al. Diverse binding poses of agonistic neurotoxins on human Nav1.6.

Huang J, Tao H, et al., Structural N- and O-glycans revealed by high-resolution cryo-EM analysis of tubular mastigonemes. Science 10.1126/science.aef4958 (2026).

Fan, X., Chen, J., Huang, X. et al. Phrixotoxin-3 binds to three distinct antagonistic sites on human Nav1.6. Cell Res 35, 610–613 (2025).

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