浙江
子宫内膜异位症是一种常见的妇科慢性疾病，约5-10%的育龄期女性受其困扰，其中30%-50%的患者饱受慢性盆腔痛和不孕的折磨。尽管经血逆流学说是其主要发病假说，但为何仅少数女性发病，其深层机制仍是未解之谜。有趣的是，这种疾病虽为良性，却具有类似肿瘤的“侵袭”特性。研究发现，患者子宫内膜的细胞构成发生了显著变化，间质细胞比例异常增高，暗示着一种名为“上皮-间质转化”的细胞命运转变过程，可能在疾病的发生发展中扮演着关键角色。
近日，北京大学第一医院妇产科薛晴教授团队与北京大学基础医学院梁静教授团队合作，在《Nature Communications》上发表了题为《TCF21 promotes epithelial-to-mesenchymal transition and cytoskeleton reorganization in uterine development and endometriosis》的研究论文。该研究首次揭示了转录因子TCF21在子宫发育和子宫内膜异位症中的双重作用。
研究团队首先构建了子宫特异性敲除Tcf21的小鼠模型。他们发现，与正常小鼠相比，Tcf21敲除小鼠的子宫重量明显减轻，子宫内膜厚度显著变薄，但肌层未受影响。通过免疫荧光染色发现，Tcf21缺失小鼠子宫内膜中的间质细胞标志物波形蛋白表达下降，而上皮细胞标志物角蛋白比例升高，表明上皮-间质转化过程受损，间质细胞生成受阻，这正是子宫内膜变薄的根本原因。
为了将基础研究向临床转化，团队分析了子宫内膜异位症患者的组织样本。结果显示，从正常子宫内膜到患者在位的子宫内膜，再到异位的病灶，TCF21的表达水平逐渐升高，同时伴随着间质细胞比例的逐步增加。单细胞测序数据分析进一步证实，TCF21高表达主要富集于间质细胞群体中，提示其可能通过调控间质细胞功能参与疾病发生。
为深入探究TCF21的促病机制，研究人员对患者来源的异位间质细胞进行了CUT&Tag测序和转录组联合分析。他们发现TCF21主要结合在基因的启动子区域，并显著富集于“肌动蛋白细胞骨架调控”和“黏着斑”等通路。进一步验证表明，TCF21直接转录激活了包括LIMK2在内的多个关键基因，这些基因在异位病灶中的表达均显著高于在位的子宫内膜。
功能实验揭示，TCF21通过激活LIMK2-磷酸化cofilin信号轴，改变了细胞内F-actin与G-actin的比例，促进了肌动蛋白骨架的重排和黏着斑的形成。当在细胞中敲低TCF21后，细胞的F-actin减少，黏着斑数量和面积下降；而过表达TCF21则产生相反效果。更重要的是，TCF21驱动的细胞骨架重构直接增强了异位间质细胞的侵袭和黏附能力，使用LIMK抑制剂LIMKi3则可有效逆转这一效应。
为验证体内效果，团队建立了小鼠子宫内膜异位症模型。他们发现，Tcf21敲除小鼠的异位病灶发生率、体积和重量均显著低于对照组。进一步使用AAV病毒在野生型小鼠子宫特异性过表达Tcf21后，异位病灶生长明显加剧；而联合使用LIMKi3抑制剂，则能完全消除Tcf21过表达带来的促病效应，病灶大小恢复到基线水平。
READING
BioPeers
欢迎关注本公众号，所有内容欢迎点赞，推荐❤️，评论，转发~
如有错误、遗漏、侵权或商务合作请私信小编~~
欢迎大家投稿课题组 研究进展 、招聘及招生宣传~
所有文章只为科普、科研服务，无商业目的~
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
