Science Bulletin (IF=21.1) I 从脂肪肝到肝癌：MASLD 防治进入精准医学新时代！(于君-香港中文大学、李兰娟 院...

2026年4月20日，香港中文大学Suki Ha、张翔、于君团队联合浙江大学医学院附属第一医院李兰娟院士团队在综合性学术期刊Science Bulletin （中科院1区，IF=21.1）在线发表题为 “MASLD and MASLD-associated HCC: emerging biomarkers and therapeutic avenues” 的重磅综述文章。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最常见的慢性肝病之一，并可进一步进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、肝纤维化、肝硬化，甚至 MASLD 相关肝细胞癌（MASLD-HCC）。随着肥胖、2 型糖尿病及其他代谢异常人群持续增加，MASLD 及其相关肝癌的疾病负担正在快速上升，如何实现早期识别、精准分层和有效干预，已成为肝病与代谢领域的重要研究方向。

该综述系统梳理了 MASLD、MASH 及 MASLD-HCC 的最新研究进展，重点围绕疾病发生发展的分子机制、新型非侵入性生物标志物以及当前和新兴治疗策略展开讨论。文章指出，MASLD 的发生并非单一脂质沉积过程，而是由胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱、炎症反应、氧化应激、程序性细胞死亡、遗传易感性、RNA 修饰以及肠道微生物群失衡等多因素共同驱动。尤其是在 MASLD 向 HCC 转化过程中，代谢异常、免疫微环境改变和肠-肝轴失衡相互作用，形成了有利于肿瘤发生和进展的病理基础。

在诊断方面，文章强调传统肝活检虽然仍被视为金标准，但其侵入性和临床可及性限制了大规模应用。因此，发展可靠的非侵入性生物标志物对于 MASLD 和 MASLD-HCC 的早期筛查、疾病分层及疗效监测具有重要意义。除常见血清指标和影像学方法外，遗传变异、多组学标志物、外泌体 miRNA、肠道微生物特征及代谢物组合等新兴工具，正在为提高诊断准确性和个体化风险评估提供新的可能。

在治疗方面，文章重点介绍了近年来 MASLD/MASH 药物研发的重要突破，包括瑞司美替罗和司美格鲁肽的临床应用进展。与此同时，GLP-1 受体激动剂、FGF21 类似物、PPAR 激动剂、THR-β 激动剂以及靶向肠道微生物群的干预策略，也显示出较大的转化潜力。对于 MASLD-HCC，文章进一步指出，改善肿瘤免疫微环境、增强免疫治疗疗效以及调节肠道菌群，可能成为未来治疗优化的重要方向。

总体而言，该综述从发病机制、诊断标志物到治疗策略，对 MASLD 及 MASLD-HCC 的研究进展进行了全面总结。文章不仅强调了早期诊断和多因素综合干预的重要性，也提示未来应进一步推动个体化医学、多组学整合分析和多学科联合治疗，以应对 MASLD 及其相关肝癌不断增长的全球疾病负担。

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【摘要】

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球范围内主要的慢性肝病之一。随着其发病率不断上升以及研究技术的发展，人们对 MASLD 及其更进展形式——包括代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）和肝细胞癌（HCC）——的发病机制、非侵入性诊断策略和治疗方法的认识已显著拓展。本文综述了 MASLD 及其向更严重疾病阶段进展的病理生理机制，这些机制从已被广泛认识的胰岛素抵抗、脂质代谢异常和炎症，扩展到近年来受到关注的新机制，如免疫调控、RNA 修饰和肠道微生物组。同时，本文重点介绍了用于诊断和预后评估的新兴生物标志物，包括非侵入性血清标志物和遗传变异。本文还评估了当前治疗策略，特别关注近期获得 FDA 批准的瑞司美替罗和司美格鲁肽，以及其他正在进行 III 期临床试验的药物。此外，本文讨论了旨在改善 MASLD 和 MASLD-HCC 管理的创新干预措施，尤其是肠道调节和增强免疫治疗疗效方面的策略。面对 MASLD 及其并发症日益加重的疾病负担，早期检测和多因素综合治疗策略至关重要，也亟需进一步开展个体化医学和创新性多学科治疗靶点方面的研究。

关键词：MASLD；MASLD-HCC；药物；免疫治疗；益生菌；生物标志物。

01

研究背景及科学问题

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）涵盖一系列重要的肝损伤谱系，是全球肝脏疾病的主要原因之一，约影响全球 30% 的人群。MASLD 可进一步进展为更严重的疾病状态。在单纯性脂肪变性患者中，约 20% 可进展为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），而约 30% 的 MASH 患者会进一步发展为肝纤维化。肝纤维化会导致肝功能逐渐丧失，并增加肝硬化和肝细胞癌（HCC）的风险。由于 MASLD 通常无明显症状，且不同人群中标准化诊断检测的应用有限，其患病率可能被低估。研究提示，到 2030 年，MASH 患病率可能增加 15%–56%，而肝脏相关死亡率和晚期肝病负担可能增加一倍以上。

2022 年的一项全球分析估计，全球 HCC 新发病例为 684,659 例，死亡病例为 597,434 例。约 78.4% 的 HCC 病例与可改变的危险因素相关，其中包括感染因素，如 HBV、HCV 或华支睾吸虫感染；行为因素，如饮酒、吸烟或黄曲霉毒素 B1 暴露；以及代谢因素，如肥胖、2 型糖尿病（T2DM）或 MASLD。值得注意的是，从 1990 年到 2022 年，感染和行为因素呈下降趋势，而肥胖、T2DM 和 MASLD 的影响则持续上升。

近期的重要进展包括 FDA 批准了两种药物——瑞司美替罗和司美格鲁肽，用于治疗 MASH 以及伴中度至重度纤维化的 MASH。然而，对于 MASLD 和 HCC 进展的特定阶段，治疗选择仍然有限。鉴于 MASLD、MASH 和 MASLD-HCC 的发病率预计将继续上升，阐明其潜在致病机制对于开发有效治疗策略至关重要。本文旨在探讨 MASLD、MASH 和 MASLD-HCC 发病机制的新认识，强调综合性早期诊断生物标志物的迫切需求，并综述从传统方法到新兴策略的多种治疗干预手段，以应对这一日益严峻的全球健康挑战。

02

重要发现及亮点

2. MASLD 和 MASH 的分子发病机制

MASLD 的关键促成因素包括胰岛素抵抗、脂质代谢异常、饮食因素、肠道微生物群失调，以及遗传和表观遗传因素。总体而言，MASLD 的发生以肝脏能量代谢失衡为特征，导致脂质和甘油三酯在肝细胞内净积累，其分子病理机制已被较为充分地报道。简言之，肝脏脂质积累通常伴随着由高水平游离脂肪酸、游离胆固醇及其他脂质代谢物引起的脂毒性升高。精制碳水化合物和饱和脂肪摄入过多，会超过肝脏的代谢处理能力。具体而言，过量碳水化合物，主要是单糖和双糖，可激活肝脏从头脂肪生成，将葡萄糖来源的乙酰辅酶 A 转化为脂肪酸，随后进一步转化为甘油三酯。这一过程始于 SREBPs 及相关转录因子，如 SREBP-1c、ChREBP 和 PPAR-γ 的激活，从而上调 FASN 和 ACC 等脂肪生成酶。

循环游离脂肪酸经门静脉输送增加后，会在肝细胞内被酯化为甘油三酯，并促进肝脏脂肪变性、胰岛素抵抗和血脂异常。胰岛素抵抗可通过从头脂肪生成加重肝脏脂肪变性，并刺激胰岛素受体底物的酪氨酸磷酸化，激活 PKC-ε 和 JNK，而这两者都是胰岛素抵抗的核心介导因子。胰岛素敏感性受损还会进一步诱导氧化应激、脂解以及炎症级联反应的激活。肝脏脂质在线粒体内积累会破坏正常的氧化磷酸化过程，并诱发活性氧过度产生。这种氧化损伤会持续加重线粒体功能障碍，诱发自噬功能异常，并启动肝细胞死亡。氧化应激环境还会激活炎性小体并造成氧化性 DNA 损伤，这些都是 MASH 发病机制的重要特征，并与表观遗传不稳定性和 HCC 发生相关。

炎症级联反应在 MASLD 向更晚期形式进展的过程中发挥关键作用，其在疾病中的参与也受到近期研究的广泛关注。研究表明，在 MASH 进展过程中存在一类特殊的募集性巨噬细胞亚群，包括单核细胞来源的 Kupffer 细胞和特化的肝脏脂质相关巨噬细胞。值得注意的是，脂质相关巨噬细胞主要定位于 Desmin 表达升高的区域，而 Desmin 升高提示纤维化。另有研究表明，妊娠期母体肥胖会重编程后代的 Kupffer 细胞，导致其在 HIF1α 驱动下分泌载脂蛋白，从而使后代发生 MASLD，并持续至成年期。该研究提供了重要的新认识，即母体发育阶段对免疫细胞功能的扰动可能是成年期 MASLD 发生的因果因素之一。

中性粒细胞在肝脏中的积累也会通过分泌促炎细胞因子和形成中性粒细胞胞外诱捕网，营造促炎性微环境，从而加重组织炎症和纤维化，并最终推动疾病向 HCC 进展。已有研究显示，CD4⁺ T 细胞向 Th1 和 Th2 亚群极化，以及干扰素 γ 和白细胞介素 17A（IL-17A）生成增加，均显著促进 MASLD 进展。在 MASH 患者肝脏中还观察到 CD8⁺ T 细胞数量增加，这些细胞可通过一种 MHC 非依赖性的连续自身攻击机制增强促炎反应。先天免疫细胞和适应性免疫细胞的共同参与，对于 MASH 相关炎症的启动和进展至关重要。

程序性细胞死亡通路，包括凋亡、坏死性凋亡和铁死亡，是肝脏脂肪变性向 MASH 和纤维化进展的基本驱动因素。这些相互关联的肝细胞损伤机制会放大炎症级联反应，并与疾病严重程度相关。在 MASLD 患者中，肝细胞凋亡程度与炎症程度和纤维化分期均呈正相关。游离脂肪酸积累可通过上调死亡受体，如 Fas、TRAIL-R1/R2 和 TNFR1，促进线粒体细胞色素 c 释放并激活 caspase-3/7/9，同时诱导内质网应激，从而触发凋亡。

坏死性凋亡也显著参与代谢性疾病中的肝损伤。RIPK3 和 MLKL 是坏死性凋亡的关键标志物，在 MASH 肝脏中表达上调，其中 MLKL 表达与脂肪变性严重程度、气球样变和炎症相关。TNF-α/TNFR1 信号通过诱导 RIPK3 表达推动坏死性凋亡，使细胞死亡方式从凋亡转向坏死性凋亡。

铁死亡是一种依赖铁的细胞死亡形式，已被认为是肝细胞损伤、炎症、纤维化和肝癌发生的重要介导因素。铁-c-Myc-ACSL4 轴在其中发挥核心调控作用：铁过载可通过芬顿反应产生大量活性氧，导致 c-Myc 上调，而 c-Myc 进一步在转录水平激活 ACSL4。ACSL4 升高会促进多不饱和脂肪酸整合进入磷脂酰乙醇胺，使细胞膜更容易发生脂质过氧化。SLC7A11 是胱氨酸-谷氨酸反向转运体的轻链，在 MASLD 患者肝脏中明显上调，其表达与疾病严重程度呈正相关。在小鼠模型中，SLC7A11 过表达会消耗细胞内谷氨酸，抑制从头丝氨酸合成和转硫途径来源的半胱氨酸生成，从而降低谷胱甘肽水平，并进一步促进铁死亡。

这些程序性细胞死亡通路通过氧化应激和金属代谢失调在本质上相互连接。总体而言，这些整合性的死亡通路共同维持肝损伤，并推动 MASLD 向 MASH 和肝细胞癌进展。

3. MASLD-HCC 的分子发病机制

MASH 向 MASLD-HCC 的进展涉及复杂的代谢失调，这种失调会导致关键代谢通路和炎症通路同时受损，从而形成有利于肿瘤发生的微环境。因此，这种相互作用一方面维持促肿瘤机制，另一方面削弱关键的肿瘤抑制防御。

3.1 宿主遗传风险因素

MASLD 的遗传度估计可达 52%，受影响个体的一级亲属患病风险显著升高。双生子研究进一步显示，其遗传度范围为 35%—61%，且同卵双生子的疾病一致性更高。多性状全基因组关联研究已识别出影响 MASLD 和 HCC 发病机制的关键单核苷酸多态性，尤其涉及 PNPLA3、TM6SF2、GCKR、MBOAT7 和 HSD17B13 等基因。

PNPLA3 I148M（rs738409 C>G）变异是 MASLD 最明确的遗传决定因素，可损害甘油三酯和视黄酯水解，导致肝脏脂质积累。相反，PNPLA3 rs6006460 T 等位基因与肝脏脂肪含量降低相关。在 Dallas Heart Study 中，rs738409 G 和 rs6006460 T 等位基因可解释 72% 与祖源相关的肝脂含量差异。研究还显示，rs738409 G 等位基因与 MASLD-HCC 风险增加有关，其中 GG 纯合子风险升高约 5 倍。

TM6SF2 调控肝脏极低密度脂蛋白（VLDL）分泌。rs5842926（C>T）变异与总胆固醇和 LDL 水平降低相关，但会增加晚期肝纤维化和 MASLD-HCC 的风险。研究显示，肠道特异性敲除 TM6SF2 可导致 MASH，加重肠屏障功能障碍和微生物群失调，并引起溶血磷脂酸水平升高，从而促进肝脏脂质积累和炎症。TM6SF2 缺失还可通过抑制 NF-κB 信号通路和 IL-6 分泌来促进 MASLD-HCC，这一过程会影响细胞毒性 CD8⁺ T 细胞的激活。

MBOAT7 编码一种参与 Lands 循环的多跨膜蛋白。一项纳入 1,066,175 名个体的荟萃分析证实，rs641738（C>T）变异与肝脏脂肪增加、丙氨酸氨基转移酶升高、晚期纤维化和 HCC 风险增加相关，尤其在白种人群中更为明显。GCKR 基因编码葡萄糖激酶调节蛋白，该蛋白可抑制葡萄糖激酶，从而影响从头脂肪生成。GCKR rs1260326 的 T 等位基因纯合携带者较 CC 纯合携带者肝脏脂肪积累高出 180%，并与更严重的 MASH 和纤维化分期相关。HSD17B13 是一种脂滴相关视黄醇脱氢酶。rs6834314（A>G）变异的 G 等位基因与肝脂肪变性和气球样变相关，同时也与 ALT 和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平较低、炎症减轻以及肝硬化风险降低有关。相反，rs72613567 的 TA 等位基因与 HCC 风险降低相关。

常见遗传变异只能解释 MASLD 相关表型的一小部分。宿主肝脏基因表达谱，尤其是调控 MASLD 相关代谢通路的基因，对疾病进展具有重要影响。近期研究发现，肝细胞特异性羧酸酯脂肪酶（CEL）可通过降低 FASN 的 SUMO 化并促进其蛋白酶体降解，抑制从头脂肪生成，从而保护机体免受 MASH 影响。肝细胞特异性 CEL 过表达可降低肝损伤标志物，提示其具有作为 MASH 治疗靶点的潜力。

O-GlcNAc 转移酶（OGT）在 66.7% 的 MASLD-HCC 中表达升高，可促进细胞内棕榈酸生成，激活内质网应激标志物以及 JNK/c-JUN/AP-1 和 NF-κB 等促癌通路。抑制 OGT 可显著降低细胞增殖。角鲨烯环氧化酶（SQLE）在 MASLD-HCC 中也显著过表达，与邻近正常组织相比升高超过 25 倍。在转基因小鼠中，肝细胞特异性 SQLE 过表达可通过胆固醇酯生物合成加速 MASLD-HCC 发生，并诱导氧化应激；氧化应激进一步导致 DNMT3A 介导的 PTEN 表观遗传沉默，从而激活 AKT-mTOR 通路。

多项研究还识别出参与 HCC 发生和进展的关键遗传因素。在 96 名患者中，64.46% 的 HCC 肿瘤组织存在 VAV1 过表达，而邻近组织中这一比例为 33.33%；其高表达与低分化、晚期 TNM 分期、复发增加和 5 年生存率降低显著相关。对 369 例 HCC 样本的分析显示，PRDX6 mRNA 与临床分期、组织学分级和生存结局呈正相关。在 HepG2 细胞中敲低 PRDX6 可通过下调 PI3K/AKT/mTOR 和 Notch 通路，抑制细胞增殖、迁移和侵袭。生物信息学分析识别 ESR1 为一个枢纽基因，其在肿瘤中表达较低，而 ESR1 过表达可抑制 HCC 细胞增殖。这些发现为 HCC 潜在致病基因和预后生物标志物提供了线索。未来仍需在规模更大、更多样化的人群中，尤其是在 MASLD-HCC 人群中开展研究，以建立能够考虑复杂肿瘤微环境的精准靶向治疗策略。

3.2 RNA 修饰

表观转录组异常是癌症的重要特征。类甲基转移酶 3（METTL3）通过直接结合 Cd36 和 Ccl2 的启动子，在 RNA 修饰中发挥关键作用。这种相互作用有助于募集 HDAC1/2，从而抑制 Cd36 和 Ccl2 的转录，并进一步抑制其在脂质代谢和肝脏炎症中的介导作用。值得注意的是，在 MASLD-HCC 中，METTL3 是关键的促癌驱动因子，其显著上调有助于癌细胞存活。METTL3 介导的 N6-甲基腺苷（m⁶A）修饰可增强 SCAP mRNA 的翻译和蛋白水平，激活 SREBP2，从而导致脂质积累。这种积累会损害细胞毒性 CD8⁺ T 细胞功能，促进免疫抑制和免疫逃逸，进而加速 MASLD-HCC 的发展。

研究发现，m⁶A 去甲基化酶 ALKBH5 可通过其去甲基化活性调节 GCGR 信号，同时增强 EGFR-PI3K-AKT-mTORC1 信号以促进脂肪生成。靶向敲低 ALKBH5 可缓解 MASLD，提示其可能成为代谢性疾病的治疗靶点。相反，ALKBH5 在 HCC 组织中表达下调，并可作为不良生存的独立预后指标。它通过转录后抑制由 IGF2BP1 稳定的癌基因 LYPD1，抑制 HCC 细胞增殖和侵袭。此外，ALKBH5 还可通过 IGF2BP1 降低 PI3K/AKT 信号通路活性，最终阻碍肿瘤进展。然而，上述两项研究主要关注 HCC，而非 MASLD-HCC。

近期关于 MASLD-HCC 的研究显示，ALKBH5 介导的 m⁶A 修饰在长链非编码 RNA LINC01468 稳定性中的作用存在相互矛盾的发现，而 LINC01468 与脂肪生成和 MASLD-HCC 进展相关。这些结果强调，在 MASLD-HCC 和 HCC 背景下，RNA 修饰因子的双重影响会随癌症病因不同而变化。MASLD-HCC 发生于一种独特的代谢环境中，其特征为慢性脂肪变性、胰岛素抵抗和脂质信号改变，这与病毒性或酒精相关 HCC 不同。该环境会以独特方式调节 RNA 修饰因子。在脂肪变性条件下，METTL3 可通过直接结合 Cd36 和 Ccl2 等介导因子调控脂质稳态。与 MASLD-HCC 相比，当 HCC 中肝脏脂质负担降低时，ALKBH5 会从调控脂肪生成相关 lncRNA 转向靶向增殖相关基因，从而维持其肿瘤抑制功能。

作为 m⁶A 修饰的核心参与者，METTL3（m⁶A“写入酶”）和 ALKBH5（m⁶A“擦除酶”）对 HCC 进展发挥相反的调控作用。例如，细胞质环状 RNA circ-CCT3 在 HCC 中显著上调，并可作为总体生存不良的独立预测因子。从机制上看，METTL3 介导的 m⁶A 甲基化会降低 circ-CCT3 的稳定性和丰度，而 ALKBH5 介导的去甲基化则增强其表达。这种动态相互作用精细调控 circ-CCT3 水平。升高的 circ-CCT3 可作为 miR-378a-3p 的分子海绵，导致 FLT-1 上调，并促进肝细胞癌的增殖、侵袭和血管生成。上述研究强调，在 MASLD-HCC 的代谢背景下，RNA 修饰因子介导的表观转录组调控并非单个酶本身固有的静态功能，而是酶活性与疾病特异性细胞环境动态相互作用的结果。理解这些细微差异，对于开发针对 MASLD-HCC 中 RNA 修饰因子的有效、病因特异性治疗策略至关重要。

3.3 DNA 损伤和基因突变

一项对 80 例 MASLD-HCC 患者样本的分析显示，与其他病因的 HCC 相比，MASLD-HCC 中 ACVR2A 基因突变率显著升高，MASLD-HCC 为 10%，非 MASLD-HCC 为 3%。最常见的突变基因包括 TERT（56%）、CTNNB1（28%）和 TP53（18%）。研究团队还报道了 MASLD 肝脏样本中特有的突变特征。值得注意的是，33% 的病例存在 CTNNB1 突变，该突变通过上调 TNFRSF19 并抑制与衰老相关分泌表型相关的细胞因子，如 IL-6 和 IL-8，促进免疫排斥。

另一项研究发现，约 30% 的 HCC 病例涉及 Notch 信号通路，尤其是那些表现类似胆管癌的病例。这类病例通常没有激活性 CTNNB1 突变，并表现出 β-catenin 信号受抑，与较差预后相关。近期研究进一步表明，肿瘤抑制因子 FBP1 和 p53 在 MASH 中上调，但在 75% 的 HCC 中丢失，这主要是由于启动子高甲基化所致。NRF2 和 AKT 的激活会促进 FBP1 降解并加速 p53 丢失，导致细胞衰老逆转。该过程使原本处于衰老状态的肝细胞重新增殖，增强 DNA 损伤，并促进 MASH 向 HCC 进展。

3.4 肠道微生物组及代谢物改变

研究已识别出与 MASLD 相关的多种机制，包括肠道通透性增加、细菌过度生长和血清内毒素升高。MASLD 患者常表现出厚壁菌门/拟杆菌门比例改变，这与肝脏脂肪变性和肥胖相关，提示存在肠道菌群失调。肠道微生物组分析显示，变形菌门增加而厚壁菌门减少，这会促成肝脏促炎和促脂肪变性状态。Prevotella copri 丰度升高与 MASLD 患者晚期纤维化相关，并可加重肝脏脂肪变性，同时下调脂质代谢基因 CPT1 和 ATGL。

另一项研究的关键发现显示，MASLD-HCC 中 Bacteroides caecimuris 和 Veillonella parvula 富集，并与丁酸水平升高相关；丁酸升高支持 Treg 扩增，同时减少 CD8⁺ T 细胞。肠道微生物代谢物失调，包括短链脂肪酸（SCFAs）、胆汁酸、内源性乙醇、色氨酸代谢物、三甲胺和支链氨基酸等，均被认为参与 MASLD 和 HCC 的发病过程。此外，细菌抗原如脂多糖（LPS）、肽聚糖、鞭毛、荚膜多糖 A 和细菌 DNA，在 MASLD 和 HCC 发生中也发挥重要作用。具体而言，LPS 是一种内毒素，可破坏肠屏障完整性，并通过 Toll 样受体 4 诱导炎症，激活 NF-κB 并促进肿瘤细胞增殖。除细菌外，病毒和真菌也被认为参与 MASLD 和 HCC 的发生，但其具体作用和机制仍需进一步研究。

越来越多的证据还表明，肠道微生物群失调是 MASLD 中多种程序性细胞死亡通路的重要上游驱动因素。代谢物辣椒素类似物 capsiate 可通过激活 TRPV1 增强 GPX4 表达，并激活 SLC2A1 以抑制 HIF-1α 表达，这两条通路均可抑制铁死亡。微生物来源的 β-半乳糖苷酶可释放大豆苷元，后者激活 AKT-GSK3β-NRF2 轴，减少铁离子积累并增强 GPX4 表达，最终抑制肝细胞铁死亡。LPS 升高和炎症性细菌扩增还会激活 TNF-α/TNFR1 通路，触发 RIPK1/RIPK3/MLKL 介导的坏死性凋亡。

肠道 HLF 可上调 PPARα，增加脂质吸收和肝脏脂肪变性。HLF 还会破坏屏障蛋白，导致肠道微生物群失调，并产生缺乏胆盐水解酶、富含牛磺鹅脱氧胆酸的粪便细胞外囊泡，进一步诱导肝细胞铁死亡。因此，程序性细胞死亡通路与菌群失调来源的微生物代谢物在本质上相互关联，形成复杂的疾病网络。数种特异性靶向这些通路的药物和化合物已显示出临床前景，而以微生物群为导向的治疗策略为 MASLD 治疗和 HCC 预防提供了前所未有的机会。

4. MASLD 和 MASLD-HCC 生物标志物开发的最新进展

肝活检长期以来一直是诊断 MASLD 的金标准。然而，由于其侵入性以及临床实践中可及性较低，亟需开发具有高敏感性和高特异性的非侵入性诊断方法，以减少对肝活检的依赖，并促进患者有效分层，从而指导后续治疗。

4.1 肝脏脂肪变性相关检测

已有多种评分系统用于评估和分级肝脏脂肪变性，包括脂肪肝指数、肝脂肪变性指数、SteatoTest 和 Liver Fat Score。这些评分纳入了 BMI、甘油三酯和代谢综合征指标等多种因素。尽管这些工具具有一定潜力，但其临床应用常受到限制，原因包括诊断效能不稳定，以及在合并症患者中表现欠佳，例如 2 型糖尿病患者。

磁共振技术也取得了显著进展。磁共振成像来源的质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）可测量脂肪结合质子，并在整个肝实质范围内提供定量脂肪分数图。该技术在脂肪变性检测方面具有较高准确性，AUC 可达 0.989，并且与肝活检结果高度相关，相关系数为 0.82。

4.2 MASH 相关检测

目前已经开发出多种整合临床和实验室参数的预测模型，用于 MASH 诊断。然而，提出这些模型的研究通常仅显示中等敏感性和特异性，并且仍明显缺乏在考虑其他病因因素的大型队列中的外部验证。

细胞角蛋白 18（CK-18）是评估脂肪性肝炎时研究最多的生物标志物，与肝细胞损伤和纤维化分期呈正相关。CK-18 用于 MASH 诊断时的 AUC 为 0.83；当其与 IL-6、脂联素等其他生物标志物联合使用时，AUC 可达到 0.90。其他血清标志物，包括焦谷氨酸、TNF-α 和 IL-8，在区分脂肪性肝炎与单纯性脂肪变性方面也表现出不同程度的判别能力。值得注意的是，焦谷氨酸在区分 MASH 和单纯性脂肪变性方面表现突出，AUC 为 0.846，并且与其他生物标志物联合时可提高诊断准确性。

研究团队近期提出了 N3-MASH 生物标志物组合，该组合包括 CXC 基序趋化因子配体 10（CXCL10）、CK-18 和 BMI。在区分 MASLD 与健康对照时，N3-MASH 的 AUC 为 0.954；在 MASLD 患者中识别 MASH 时，AUC 为 0.823。该组合已在亚洲和美洲三个独立队列中得到验证，对 MASH 诊断的敏感性为 64.4%，特异性为 79.7%。相关研究还强调，促炎细胞因子 CXCL10 在 MASH 发病机制中具有关键作用，提示 CXCL10 是一种有前景的生物标志物。

4.3 MASH 纤维化相关检测

在 MASH 纤维化筛查方面，目前使用了多种复合指标，包括 Fibrosis-4 评分系统、FibroTest 和 Hepamet 纤维化评分。其中，Fibrosis-4 评分来源于一个包含 3123 名 3—4 期纤维化患者的队列，其 AUC 为 0.71，敏感性为 82%，特异性为 57%。

其他生物标志物也可用于诊断，包括透明质酸，其 AUC 范围为 0.67—0.89；III 型前胶原 N 端肽（PIIINP），AUC 范围为 0.85—0.87；以及金属蛋白酶组织抑制剂 1（TIMP1），AUC 为 0.97。增强型肝纤维化检测由透明质酸、PIIINP 和 TIMP1 构成，其诊断准确性表现为 AUC 0.83。

磁共振弹性成像（MRE）通过可视化剪切波传播并测量肝脏硬度，间接评估肝纤维化。MRE 对晚期纤维化具有较高诊断准确性，合并研究报告的 AUC 最高可达 0.981。

图 1. MASLD 和 MASLD-HCC 的发病机制、治疗干预与新兴生物标志物

MASLD 的发生和进展涉及多种危险因素，包括能量摄入过多、肠道菌群失调以及宿主遗传因素。肝脏通过从头脂肪生成增加甘油三酯储存，可导致胰岛素抵抗、脂毒性、内质网应激和线粒体功能障碍，继而激活促炎级联反应，诱发 MASH。该疾病状态可进一步进展为 MASH 相关纤维化、肝硬化和 HCC。针对 MASLD 和 MASLD-HCC，已有多种治疗方式被提出，包括生活方式干预、药物治疗以及肠道微生物组调节。此外，识别新兴生物标志物对于提高非侵入性诊断的准确性和有效性至关重要。

缩略语：CK-18，细胞角蛋白 18；CXCL10，C-X-C 基序趋化因子配体 10；FDA，美国食品药品监督管理局；FGF21，成纤维细胞生长因子 21；GCKR，葡萄糖激酶调节蛋白；GLP-1，胰高糖素样肽-1；HCC，肝细胞癌；HSD17B13，羟类固醇 17β 脱氢酶 13；IL-6，白细胞介素-6；MASH，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎；MASLD，代谢功能障碍相关脂肪性肝病；MBOAT7，膜结合 O-酰基转移酶结构域蛋白 7；miR，微小 RNA；PNPLA3，含 patatin 样磷脂酶结构域蛋白 3；PPAR，过氧化物酶体增殖物激活受体；TM6SF2，跨膜 6 超家族成员 2。

图 2. 瑞司美替罗和司美格鲁肽在 MASLD 中的预测作用机制

（a）瑞司美替罗增强前激素甲状腺素（T4）向活性甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸（T3）的酶促转化，并与甲状腺激素受体 β（THR-β）结合，从而调控与脂肪性肝炎和肝纤维化相关的基因转录。此外，瑞司美替罗还影响脂质代谢组学特征，并改变肠道微生物组成。

（b）司美格鲁肽调节肠-肝-脑轴。司美格鲁肽激活中枢 GLP-1 受体，可增强饱腹感并减少食物摄入；同时，通过延缓胃排空，调节肠源性信号和微生物代谢物。这些信号汇聚至肝脏后，可改善胰岛素敏感性，并抑制从头脂肪生成、炎症和纤维化形成，从而整体减轻肝损伤和肝纤维化。

缩略语：CoA，辅酶 A；CYP7A1，细胞色素 P450 家族 7 亚家族 A 成员 1；DIO1，1 型碘甲腺原氨酸脱碘酶；GPD2，甘油-3-磷酸脱氢酶 2；MCT8，单羧酸转运蛋白 8；ME1，苹果酸酶 1；OATP1B1，有机阴离子转运多肽 1B1；RXR，视黄酸 X 受体；T3，三碘甲状腺原氨酸；T4，甲状腺素；THR-β，甲状腺激素受体 β；TRE，甲状腺激素反应元件。

图 3. 肠道微生物群通过代谢物产生和免疫调节抑制 MASLD-HCC 肿瘤发生

补充益生菌及其代谢物可通过下调与肿瘤发生相关的信号通路，并调节肿瘤微环境中的免疫反应，抑制 MASLD-HCC。这表明其可作为 MASLD-HCC 的辅助治疗策略，并具有增强免疫治疗疗效的潜力。

缩略语：AKT，蛋白激酶 B；APCs，抗原呈递细胞；GPR41/43，G 蛋白偶联受体 41/43；IL-6，白细胞介素-6；JAK1，Janus 激酶 1；MASLD-HCC，代谢功能障碍相关脂肪性肝病相关肝细胞癌；MDSCs，髓源性抑制细胞；NF-κB，核因子 κB；PI3K，磷脂酰肌醇 3-激酶；STAT3，信号转导与转录激活因子 3；Tregs，调节性 T 细胞。

【Citation】:Ha, S., Zhang, X., Li, L., & Yu, J. (2026). MASLD and MASLD-associated HCC: Emerging biomarkers and therapeutic avenues.Science Bulletin.

【贡献】★★★★★

MASLD 的全球流行带来了重大挑战，其代谢异常和肝脏并发症相互交织，凸显出建立可靠预测工具的必要性。这些工具可用于识别高风险个体，并改进疾病检测和分期所需的非侵入性诊断方法。MASLD 常与 T2DM、肥胖和心血管疾病共存，这进一步增加了治疗策略的复杂性，也强调了应根据特定合并症和疾病阶段制定个体化治疗方案。

不断积累的证据表明，肠道微生物群在 MASLD 和 HCC 进展中发挥促进作用，尤其会影响肿瘤微环境中的免疫反应。这提示补充益生菌可能成为增强治疗疗效的重要辅助策略。阐明 MASLD 向 MASLD-HCC 转化的机制仍是研究重点，这对于指导靶向恶性转化过程的创新药物研发至关重要。在这一背景下，合理联合使用作用于不同代谢和信号通路的药物，有望强化多学科治疗策略，并最终优化患者结局。

尽管新型非侵入性生物标志物的开发已取得进展，但仍存在显著不足，包括患者群体异质性强、生物标志物缺乏充分外部验证，以及仍需建立具有成本效益且可规模化推广的诊断方法。解决这些问题需要开展大型、前瞻性、多族裔队列研究，并推进整合药物治疗和微生物组干预的个体化综合治疗。此类协同努力对于促进相关成果在不同心脏代谢特征患者中的临床转化至关重要。

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