Nat Commun | 健忘走神的“脑雾”机制新解！苏黎世大学揭示星形胶质细胞通过犬尿氨酸控制认知与专注力

健忘、走神、脑子像一团浆糊——这些“脑雾”时刻，我们都经历过，过去我们总归咎于神经元出了问题。但大脑里还有一种数量更多、长期被忽视的细胞——星形胶质细胞。

传统上，星形胶质细胞被认为是后勤兵，负责给神经元供能、回收废物、维持环境稳态。但越来越多的证据表明，它们能主动释放信号分子，直接调控神经环路，影响我们的思考、记忆与注意力。

2026年5月8日，瑞士苏黎世大学药理学与毒理学研究所Tina Notter团队在《Nature Communications》上发表研究《Astroglial disinhibition of cortical circuits disrupts cognition via kynurenic acid in mice》。

研究发现，前额叶皮层星形胶质细胞异常活化会升高犬尿氨酸（KYNA），选择性抑制小清蛋白阳性（PV+）中间神经元，破坏皮层兴奋-抑制平衡，引发情景样记忆、工作记忆与前注意过滤障碍。抑制KYNA合成可逆转损伤，该通路也参与母体免疫激活模型的认知缺陷。

星形胶质细胞异常活化会有何影响？

犬尿氨酸（KYNA）：犬尿氨酸通路的代谢产物，是内源性NMDA受体拮抗剂，也是α7烟碱型乙酰胆碱受体拮抗剂。在精神分裂症患者脑脊液中常升高。

研究用化学遗传学 DREADD 技术特异性激活小鼠前额叶星形胶质细胞，检测发现，犬尿氨酸通路中仅 KYNA 显著升高，其他代谢物无变化。KYNA 是内源性 NMDA 受体拮抗剂，会抑制小清蛋白阳性（PV+）中间神经元，降低其放电与 c-Fos 表达，却让兴奋性锥体神经元更活跃。

因此，星形胶质细胞活化会引起KYNA升高，PV+中间神经元被抑制，锥体神经元过度活跃，最终导致皮层兴奋-抑制失衡。

环路失衡会影响小鼠的认知行为吗？

团队在星形胶质细胞活化（DREADD激活）的前提下，检测小鼠的多项认知行为。

结果显示，情景样记忆测试中，小鼠无法区分物体出现先后；Y 迷宫工作记忆测试中，自发交替率下降；前脉冲抑制测试显示感觉运动门控受损。雌雄小鼠均出现缺陷，仅雌性在前脉冲抑制上表现更局限。整个过程不影响焦虑与运动能力，证明星形胶质细胞活化只精准破坏认知，不干扰基础行为。

因此，星形胶质细胞活化足以直接诱发认知障碍，不依赖外界应激或疾病基因。

阻断 KYNA 合成能逆转认知与环路损伤吗？

团队用KAT II 抑制剂 PF-04859989与星形胶质细胞特异性 KAT II 基因敲低两种方式验证因果。

结果显示，高剂量抑制剂可把KYNA、PV + 中间神经元与锥体神经元活性、三项认知表现全恢复；基因敲除 KAT II 后，即便激活星形胶质细胞，也不会出现认知与细胞异常。

这说明 KYNA 是核心介导分子，抑制它就能恢复被打乱的大脑环路。

这条通路是否在真正的疾病模型中发挥作用？

母体免疫激活（MIA）模型：向怀孕母鼠注射聚肌胞苷酸（poly(I:C)），模拟病毒感染，其后代成年后表现出类似精神分裂症/自闭症的行为和神经化学异常（包括KYNA升高）。

在MIA精神疾病风险模型中，子代前额叶星形胶质细胞反应性增强、血浆犬尿氨酸升高，且与认知损伤正相关；用 KAT II 抑制剂处理，可完全修复情景样记忆缺陷。

因此，星形胶质细胞 - KYNA 通路还真实参与疾病相关的认知损伤。

全文总结

本研究在小鼠体内明确一条全新通路：

前额叶星形胶质细胞异常活化→合成更多 KYNA→抑制 PV + 中间神经元→皮层兴奋 - 抑制失衡→情景记忆、工作记忆、感觉门控全面受损；

药物或基因手段阻断 KYNA 生成可逆转损伤，且该通路在母体免疫激活模型中同样起效，把胶质细胞代谢、环路平衡与认知功能紧密关联。

小编寄语：

该研究为治疗与皮层兴奋-抑制失衡相关的认知障碍（如精神分裂症、自闭症、老年认知衰退）提供了一个全新的、可干预的靶点——星形胶质细胞内的犬尿氨酸通路（尤其是KAT II）。

研究中使用的KAT II 抑制剂 PF‑04859989已完成临床前验证，能有效逆转认知损伤。同时，该通路在母体免疫激活模型中得到验证，说明它也适用于神经发育高风险人群，可为早期预防与早期干预提供明确的分子方向与干预策略。

https://doi.org/10.1038/s41467-026-72640-0

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