《自然》：透视肿瘤微环境！首个非侵入性肿瘤微环境分析方法诞生，能通过cfDNA反应肿瘤空间生态位，可用于预测免疫治疗预后

*仅供医学专业人士阅读参考

肿瘤微环境（TME）对肿瘤的发生发展至关重要，癌细胞会在不同的细胞环境中表现出截然不同的生长模式，TME的构成决定了患者对治疗的反应和预后。

目前的TME评估方法高度依赖侵入性的组织活检，组织活检存在取样偏差、难以连续监测，传统的分析方法也往往无法完整体现细胞的空间组织关系。

今日，《自然》杂志发表了来自斯坦福大学和妙佑医疗国际科研团队的论文，研究者们整合单细胞转录组学（scRNA-seq）和空间转录组学（ST）数据，识别到了跨10个癌种的9种保守的肿瘤空间生态位（SE），特定SE与患者预后和免疫治疗反应密切相关。

更令人激动的是，研究者开发了一个名为Liquid EcoTyper的深度学习框架，可通过血液cfDNA来识别SE类型，从而实现无创评估。

这是首个能够非侵入性地评估肿瘤微环境空间组织结构的方法。

研究者开发了一个名为Spatial EcoTyper的机器学习框架，用于整合单细胞转录组和空间转录组数据，系统地识别和分析TME中跨组织、跨癌种重复出现的细胞邻里结构，也就是本研究中所说的空间生态位（SE）。

分析数据来自10个不同癌种的132个原发肿瘤样本，包括超过1000万个转录组学数据点。有趣的是，尽管癌种不同，但其微环境竟然遵循着类似的组织原则。

研究者识别到了9种保守的SE，它们根据与肿瘤边缘的距离呈现阶梯状分布，SE1主要存在于肿瘤临近的基质区域，SE9则深藏在肿瘤核心。

这9种SE在分子层面具有不同的作用路径，如SE4与伤口愈合相关，具备胶原蛋白产生成纤维细胞和缺氧特征，SE5则富含免疫抑制性FAP+成纤维细胞和M2型巨噬细胞，与免疫抑制高度相关；SE7和SE8中富含STAT1信号和干扰素响应基因，能够积极进行抗原递呈并激活代谢活性，是免疫系统攻击肿瘤的活跃阵地；SE9积极参与血管生成，充满了促进血管生长的TREM2+巨噬细胞，为肿瘤的扩张输送氧气和养分。

接下来，研究者训练了Liquid EcoTyper模型，通过量化cfDNA的CpG特征来反推肿瘤内部细胞状态和空间组织关系。对黑色素瘤患者样本的测试结果显示，Liquid EcoTyper从血浆中测得的SE水平与直接通过组织活检测得的结果高度吻合。

分析结果显示，Liquid EcoTyper展现出了非凡的预测能力，通过血检测得的SE7/8与转移性黑色素瘤患者免疫治疗预后显著相关，更高的SE7/8意味着更长的PFS和OS；而较高的SE4水平则意味着对免疫治疗更强的耐药性。

Liquid EcoTyper预测表现显著优于TMB、ctDNA和PD-L1等临床常用指标，且在较低的测序深度时也能保证稳健的预测性能。本研究主要在黑色素瘤中进行了测试，但初步分析该模型可扩展至肺癌、乳腺癌等13个常见癌种，具备广阔的临床应用前景。

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参考资料：

[1]Zhang, W., Brown, E.L., Usmani, A. et al. Non-invasive profiling of the tumour microenvironment with spatial ecotypes. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10452-4

本文作者丨代丝雨