肺癌新药来袭，免疫耐药患者生存率翻倍！

作者：seacat

在今年的2026 欧洲肺癌大会（ELCC） 上，一项备受期待的肺癌临床试验结果引起了临床界与患者家庭的广泛关注：由BioNTech与 OncoC4 （昂科医药）联合开发的新免疫疗法药物gotistobart（又称 BNT316 / ONC-392） 在 PRESERVE-003 3 期临床试验的第一阶段中展现了明显的疗效优势。

这不仅让医学界看到了新的治疗路径，也为此前接受过免疫治疗后病情恶化的肺鳞癌患者带来潜在希望。

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什么是 gotistobart？

gotistobart属于 “免疫检查点抑制剂” 里的新一代 CTLA-4 抗体药物。它的目标是增强人体免疫系统对癌细胞的攻击力，尤其是对常规免疫疗法已经失效的肺鳞癌患者。

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为什么说gotistobart “与众不同”？

CTLA-4在T细胞上表达，尤其在调节性T细胞（Treg）上高表达，是抑制免疫应答的经典免疫检查点。

其作用原理是T细胞表面的CTLA-4与抗原提呈细胞（APC）表面的B7分子结合并内吞B7，实现清除APC表面的B7分子，从而阻断T细胞活化，发挥免疫抑制作用。

在正常机体中CTLA-4可以阻止免疫系统攻击正常组织，防止发生免疫性疾病，但肿瘤细胞利用这一点，在肿瘤微环境中富集了大量CTLA-4高表达的Treg实现了免疫逃逸。

传统的CTLA-4抗体药物通过阻断这一机制，从而“解锁”被抑制的T细胞，恢复其杀伤肿瘤的能力，此外CTLA-4抗体可利用抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）直接清除Treg。

传统的 CTLA-4 抗体药物在临床上已经使用多年，但它们在疗效和副作用平衡方面存在一定挑战，具体而言，在目前获批的利用CTLA-4通路的治疗中，CTLA-4蛋白会在CTLA-4抗体将其拖入T细胞的溶酶体后降解。

这意味着CTLA-4抗体丢失靶点不再能有效靶向Treg并利用ADCC清除Treg，降低了CTLA-4抗体的临床活性。同时，目前获批的抗体对CTLA-4蛋白的降解增加了其对正常组织的毒性。

图一 CTLA-4抗体原理

而 gotistobart 的设计有一个关键特点：pH 敏感性循环机制。

当gotistobart在Treg细胞表面与CTLA-4蛋白结合形成复合物，复合物会被内化进细胞内。由于细胞内pH值的酸化，两者解离，使CTLA-4蛋白得以返回细胞表面，继续在抗癌信号传导中发挥作用。

实际上，gotistobart被设计为通过保留CTLA-4蛋白的循环已持续地利用ADCC选择性地耗竭肿瘤微环境中的Treg，以解除对免疫细胞的抑制。

而在周围正常组织中，保留CTLA-4的循环也保留了其控制自身反应性T细胞的能力，抑制反应性T细胞攻击正常细胞，从而减少了免疫治疗相关不良事件（irAEs）。

通俗地说，gotistobart更“聪明地”发挥作用，持续在肿瘤微环境中清除Treg，提高免疫系统攻击肿瘤的效率，同时减少了不必要的副作用。这一点与传统 CTLA-4 抗体相比，就像是“升级版”，更有针对性、更安全。

图二 Gotistobart 原理

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PRESERVE-003 是怎样的一项研究？

PRESERVE-003 是一项随机、开放标签、全球多中心的 3 期临床试验，旨在比较 gotistobart 单药疗法 与传统化疗药物 多西他赛（docetaxel） 在既往接受过免疫检查点抑制剂（PD-(L)1 抑制剂）联合/顺序化疗后仍出现疾病进展的鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者 中的疗效与安全性。

这类患者预后较差，一线免疫化疗进展后治疗选择有限，过去20年间，二线治疗的标准始终停留在多西他赛。

然而，多西他赛的疗效有限，中位生存期仅在8.0至9.4个月之间，且伴随显著的毒副作用。因此PRESERVE-003研究纳入的是临床上最迫切需要新治疗方案的人群之一。

试验组患者更难治

ELCC 2026口头报告了PRESERVE-003研究第一阶段的数据

在第一阶段分析中，总共 87 例 sqNSCLC 患者 被纳入，并按 1:1 随机分配接受两种治疗方案：

• Gotistobart 组：45 例患者
• 多西他赛（对照）组：42 例患者

患者的平均年龄为 65 岁。有意思的是，尽管 gotistobart 组在入组时有 更高比例的肝转移（13.3% vs 4.8%）和脑转移（13.3% vs 9.5%），这意味着这组患者在基线时病情可能更复杂、更难治疗，但后续疗效仍优于对照组。

重点疗效指标：ORR、PFS、OS 是什么意思？

在解读研究数据前，先通俗解释三个专业名词：

• ORR（客观缓解率）：肿瘤明显缩小或消失的患者比例。
• PFS（无进展生存期）：患者接受治疗后，癌症在一段时间内没有恶化的时间长短。
• OS（总生存期）：从开始治疗起，患者存活的总体时间，是衡量疗效最权威的终点。

PRESERVE-003 阶段·1 的核心成果

总生存期（OS）——最大亮点！

在中位随访 14.5 个月 后：

gotistobart 组的中位 OS： 尚未达到，这意味着超过一半的患者仍然健在。

多西他赛组的中位OS： 10.0 个月

• 死亡风险降低约 54%（HR = 0.46）
• 12 个月总生存率：
• gotistobart：63.1%
• 多西他赛：30.3%

也就是说，使用 gotistobart 的患者在 1 年后存活的比例相比对照组翻倍，这对于免疫化疗都已耐药的患者来说是非常显著的获益。

图三 OS曲线

客观缓解率（ORR）显著提高：

• gotistobart：20.0%
• 多西他赛：4.8%

这意味着 gotistobart 组中 五分之一的患者肿瘤明显缩小，而传统化疗组的有效率很低。

图四 肿瘤变化瀑布图

缓解持续时间（DoR）

除了有反应，维持反应的时间也非常重要：

• gotistobart：中位约11.0 个月
• 多西他赛：约 3.8 个月

说明 gotistobart 的反应更持久，不易复发。

无进展生存期（PFS）

中位 PFS 在两组之间看起来接近（gotistobart 2.4 vs 多西他赛2.6个月），但关键在后期的数据，到了 12 个月时：

• gotistobart 组25.2% 的患者仍未进展
• 多西他赛组为 0%

也就是说，gotistobart 有一部分患者在很长时间内保持疾病稳定，这种“PFS 拖尾效应”常见于免疫疗法，代表少数患者能获得长期益处。此外gotistobart 组PFS和OS差异较大，似乎意味着gotistobart组患者即使进展，后续治疗仍较多西他赛组更有效。

图五 PFS 曲线

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安全性如何？不良反应会不会很严重？

安全性是患者及家属最关心的问题。PRESERVE-003 的数据显示≥3 级治疗相关不良事件（TRAEs）：

• gotistobart：42.2%
• 多西他赛：48.8%

两组相差不大，但需要特别注意的是：

多西他赛组合常见的血液学毒性（比如中性粒细胞减少）更常见，而 gotistobart 主要的副作用是一些可控的免疫相关事件，比如：结肠炎约 8.9%。

这些免疫相关副作用在现有的临床指南中是可以通过激素等方法管理的。整体来看，gotistobart 在提升疗效的同时安全性整体可控。

值得一提的是，有少部分患者（约 15.6%）用药时间超过 12 个月，说明长期用药也是可能的，这在初代 CTLA-4 抗体药物中是非常罕见的。

图六 安全性汇总

图七 不良反应对比

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对患者和家属意味着什么？

PRESERVE-003 阶段·1 的结果为我们带来了几个重要信号：

1. gotistobart 比传统化疗更有可能延长生命

2. 部分患者可以长期受益并保持稳定的疾病控制

3. 副作用整体在可管理范围内

4. 这是一种不依赖化疗的新型免疫方案

这些数据特别鼓舞人心，给治疗选择极为有限的免疫化疗耐药肺鳞癌患者群体中带来希望

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小结

PRESERVE-003 是一项全球 3 期研究，针对免疫化疗耐药的肺鳞癌患者。

该研究的初步数据显示gotistobart 比标准化疗有更好的生存优势、较高的客观缓解率及更长的缓解持续时间。安全性可控，不良反应整体不高于对照组。

这可能为未来构建“无化疗、免疫主导”的治疗方案打开新方向。

去年中国国家药品监督管理局（NMPA）已授予gotistobart（BNT316/ONC-392）突破性治疗（BTD）认定，用于治疗既往免疫检查疗法（IO）病情进展的鳞状细胞非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者。

这意味着gotistobart有望在国内上市。

参考文献

Cho, B.C., Balaraman, R., Chen, HJ. et al. Gotistobart or docetaxel in metastatic squamous non-small cell lung cancer: stage 1 of the randomized phase 3 PRESERVE-003 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04323-8

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