天津中医药大学发布｜夏枯草提取物缩小心梗面积、改善心功能，或改写急性冠脉综合征防治指南！

（来源：生物谷）

转自：生物谷

缺血性心脏病是全球首位死因，2021年造成约899万人死亡，年龄标准化死亡率达108.7/10万。再灌注疗法如经皮冠状动脉介入和溶栓虽能恢复血流，却不可避免地引发心肌缺血-再灌注损伤（MI/R），导致约10%的急性心肌梗死患者死亡、25%出现心力衰竭。近年来，缺血预处理、细胞治疗、低温疗法、褪黑素及多种中药被尝试用于减轻MI/R损伤，但临床疗效仍不明确。

夏枯草（Prunella vulgaris L.）是药食同源的唇形科草本，传统用于清肝明目、散结消肿，现代研究证实其具有抗炎、抗氧化、降糖、降压及心血管保护作用，但其对MI/R损伤的疗效及机制尚不清楚。

天津中医药大学团队发表于《Journal of Ethnopharmacology》的最新研究，首次系统阐明了夏枯草通过NRF2/GPX4通路同步抑制氧化应激与铁死亡、减轻MI/R损伤的分子机制，并锁定熊果酸为核心活性成分。

夏枯草减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤

研究团队采用SD大鼠建立经典MI/R模型：左前降支结扎40分钟、再灌注24小时。大鼠随机分为假手术组、模型组、夏枯草低剂量组（50 mg/kg）、中剂量组（200 mg/kg）、高剂量组（400 mg/kg）及阳性对照地尔硫卓组（20 mg/kg），灌胃给药7天后造模。超声心动图结果显示，模型组EF降至48.22%、FS仅21.23%，而夏枯草高剂量组EF显著提升至66.35%、FS升至32.94%，改善幅度与地尔硫卓相当。TTC染色显示，夏枯草呈剂量依赖性缩小心肌梗死面积，中、高剂量组分别减少16.31%和18.31%，低剂量组亦有显著效果。HE染色显示模型组心肌纤维断裂、间质水肿、炎性浸润严重，夏枯草预处理后肌束排列趋于整齐。TUNEL检测表明，模型组心肌细胞凋亡显著增加，夏枯草中、高剂量组明显减轻凋亡；血清cTnI水平同步下降。值得注意的是，术后即刻给药效果有限，证明预防性用药是关键时间窗。这些结果证实夏枯草预处理可显著改善MI/R大鼠心功能、缩小心梗面积、减轻心肌损伤。

夏枯草减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤

夏枯草通过 NRF2 改善 MI/R 期间的氧化损伤

ROS过度生成是MI/R损伤的核心环节。研究首先在H9C2心肌细胞建立H₂O₂（350 μmol/L，4小时）氧化应激模型。夏枯草100 μg/mL预处理8小时显著抑制ROS荧光强度，保护细胞存活。机制研究表明，夏枯草显著上调总NRF2蛋白及其核转位水平，激活下游抗氧化系统：GSH和SOD水平升高，MDA降低。在体实验进一步验证，夏枯草高剂量显著上调MI/R大鼠心肌NRF2、HO-1蛋白表达，增加NRF2转录靶基因GCLC和NQO-1的mRNA水平，提升SOD活性。免疫荧光显示夏枯草促进NRF2从胞浆向胞核迁移，呈现典型的激活-转位动力学。上述结果一致表明，夏枯草通过激活NRF2-ARE通路，全面增强内源性抗氧化网络，有效中和MI/R过程中的ROS爆发，为抑制后续铁死亡奠定分子基础。

夏枯草通过NRF2改善MI/R期间的氧化损伤

夏枯草中保护心肌细胞免受氧化损伤的活性成分

为明确药效物质基础，研究采用UHPLC-Q-Orbitrap技术鉴定水提物成分，共发现6种酚类化合物：丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸、咖啡酸、迷迭香酸及夏枯草苷；结合前期研究，将熊果酸纳入考察。分子对接显示，迷迭香酸、夏枯草苷、熊果酸、原儿茶酸与Keap1（PDB: 6SP1）具有较高亲和力，结合能分别为-8.6、-8.6、-7.9、-6.4 kJ/mol，可嵌入Keap1的Arg-415、Ser-508等关键残基，阻碍NRF2泛素化降解。功能验证中，熊果酸（10 μmol/L）显著上调总NRF2及核内NRF2水平，效果优于其他酚酸；在H₂O₂损伤模型中，熊果酸、原儿茶醛、夏枯草苷的最低有效浓度分别为5、12.5、50 μmol/L，而丹参素与迷迭香酸需100 μmol/L才显效。综合结合亲和力、NRF2激活强度及细胞保护效能，熊果酸被确定为夏枯草抗氧化损伤的核心活性成分。该成分为五环三萜羧酸，广泛存在于多种草药和水果中，口服安全性良好，具有明确的临床转化优势。

夏枯草中保护心肌细胞免受氧化损伤的活性成分

NRF2 介导夏枯草对心肌细胞的保护作用

为验证NRF2的介导作用，研究引入NRF2⁻/⁻小鼠。野生型与敲除鼠均设假手术、MI/R、MI/R+夏枯草（860 mg/kg）、MI/R+熊果酸（215 mg/kg）四组。超声结果如图5A所示，夏枯草和熊果酸在野生型小鼠显著恢复EF和FS至假手术组90%水平，并减少TUNEL阳性细胞；但在NRF2⁻/⁻小鼠中，上述保护效应几乎完全消失。Western blot证实敲除成功，且夏枯草与熊果酸仅在野生型心肌上调HO-1表达，在敲除鼠中该效应被废除。这些遗传学证据严谨排除了off-target效应，直接证明夏枯草和熊果酸的心肌保护作用呈NRF2依赖性。值得注意的是，NRF2⁻/⁻小鼠基线GPX4即显著降低，更易发生铁死亡，从侧面印证NRF2是维系心肌抗氧化与抗铁死亡网络的"总阀门"。

NRF2介导夏枯草对心肌细胞的保护作用

夏枯草通过 NRF2/GPX4 通路保护心肌细胞免受铁死亡

铁死亡是MI/R后期心肌细胞丢失的关键模式。研究观察到，MI/R大鼠心肌GPX4、SLC7A11蛋白显著下调，铁死亡标志物PTGS2上调4倍，脂质过氧化产物4-HNE和MDA升高；而夏枯草高剂量组逆转上述变化，并提升GSH含量，提示其有效阻断铁死亡。RSL3（1.0 μmol/L）诱导的H9C2铁死亡模型进一步验证：夏枯草12.5-100 μg/mL呈剂量依赖性提高细胞存活率；活性成分筛选发现仅熊果酸（10 μmol/L）有效，其余酚酸无效。BODIPY 581/591探针显示，RSL3使氧化型荧光显著增强，夏枯草和熊果酸明显降低脂质过氧化物水平。更关键的是，NRF2特异性抑制剂ML385或NRF2⁻/⁻背景均可取消夏枯草和熊果酸的保护效应，且GPX4上调消失。这些结果直接证实"NRF2→GPX4→抗铁死亡"是夏枯草的核心作用轴，首次将药食同源草本与铁死亡抑制联系起来，为MI/R提供"抗氧化+抗铁死亡"双重干预新范式。

夏枯草通过NRF2/GPX4通路保护心肌细胞免受铁死亡

小结

该研究系统阐明了夏枯草通过NRF2/GPX4轴同步抑制氧化应激与铁死亡、减轻MI/R损伤的完整机制，并锁定熊果酸为核心效应成分。夏枯草作为传统凉茶原料，安全性高、耐受性好，术前7天口服即可显著改善心功能、缩小心梗面积近20%，为冠脉介入术前预防及高危人群长期调养提供了机制清晰、可及性强的方案。

参考文献：

Leng L, Li P, Liu R, Francis OB, Song S, Sui Y, Yang Y, Wang Y, Sun X, Miao R, Yuan Q, Li X, Yang W, Gao X, Wang Q. The main active components of Prunella vulgaris L. alleviate myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting oxidative stress and ferroptosis via the NRF2/GPX4 pathway. J Ethnopharmacol. 2025 Apr 9;345:119630. doi: 10.1016/j.jep.2025.119630. Epub 2025 Mar 13. PMID: 40089199.