Cell子刊：诱导肿瘤细胞铁死亡，增强癌症免疫治疗

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

铁死亡（Ferroptosis）是一种由代谢功能障碍驱动的铁依赖性程序性细胞死亡形式，会导致脂质过氧化物积累和氧化损伤。近期的研究表明，铁死亡是一种免疫原性细胞死亡模式，与肿瘤免疫存在关联，但基于铁死亡的癌症治疗的原理及转化潜力，仍有待阐明。

近日，复旦大学附属中山医院Zhu Jimin、复旦大学药学院孙涛、中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所胡士斌作为共同通讯作者，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Ferroptotic tumor cells reprogram tumor-associated macrophage antigen presentation to enhance the efficacy of immune checkpoint blockade 的研究论文。

该研究表明，铁死亡的肿瘤细胞通过重编程肿瘤相关巨噬细胞的抗原呈递，以增强免疫检查点阻断（ICB）的疗效。

在过去的十年中，免疫检查点阻断（ICB）彻底改变了癌症治疗。然而，大多数实体瘤（例如结直肠癌、肝细胞癌）的应答率仍然有限。缺乏 T 细胞浸润、抗原呈递缺陷以及免疫抑制信号导致免疫治疗应答不佳。

近期的研究强调了抗原呈递在抗肿瘤免疫中的不可或缺作用，因为它能启动针对癌症的适应性免疫反应。主要组织相容性复合体（MHC）的表达，作为抗原呈递的关键介质，与肿瘤对免疫检查点治疗的良好响应相关。增强 MHC 表达以提高抗原呈递有望改善免疫治疗效果。然而，针对抗原呈递的临床可转化方法，仍难以捉摸。

在这项最新研究中，研究团队发现，诱导肿瘤细胞发生铁死亡，可通过增强肿瘤浸润巨噬细胞中主要组织相容性复合体 II 类（MHC-II）依赖性抗原呈递，从而提升抗肿瘤免疫应答。

多组学分析显示，铁死亡肿瘤细胞释放的全反式维甲酸通过转录因子维甲酸受体-α 直接靶向 CD38，并激活转录因子 EB（TFEB），进而通过诱导自噬来调控巨噬细胞的 MHC-II 表达。

临床数据分析表明，铁死亡特征与改善的免疫治疗反应相关。研究团队进一步开发了一种无药物纳米氧化还原杠杆（DFNRL），该装置通过接受电子选择性靶向并破坏缺氧肿瘤区域的谷胱甘肽代谢，从而增强铁死亡介导的免疫刺激作用。这形成了正反馈循环：活化的巨噬细胞进一步促进免疫驱动的肿瘤细胞铁死亡，在多个临床前模型中，可与抗 PD-1 治疗产生协同效应。

该研究的核心发现：

• 铁死亡通过激活巨噬细胞抗原呈递来触发抗肿瘤免疫反应；

• 铁死亡的肿瘤细胞来源的全反式维甲酸可提高巨噬细胞上 MHC-II 的表达；

• RARα-CD38-TFEB 信号轴诱导自噬以控制 MHC-II 表达；

• 肿瘤选择性 DFNRL 增强铁死亡并协同抗 PD-1 疗法。

总的来说，该研究不仅揭示了铁死亡在肿瘤免疫中未曾被发现的作用机制，更为提升免疫治疗效果提供了具有临床转化潜力的新策略。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00191-6