癌症治疗性疫苗的研究现状

引言

尽管经过几十年的努力，癌症治疗性疫苗的进展仍受到免疫耐受性、异质性抗原性和临床疗效的限制。然而，mRNA递送、新抗原预测和免疫疗法组合的最新进展已将发展转向更精确和可编程的策略。这篇文章概述了临床阶段的癌症治疗性疫苗，分析了技术平台、抗原选择和个性化方法。

一、癌症疫苗研究概况

自2010年美国FDA首次批准基于树突状细胞（DC）的前列腺癌症疫苗sipuleucel-T以来，只有有限数量的癌症治疗性疫苗在主要市场获得批准。目前，癌症疫苗管线已经有了大幅增长。截至2025年5月，癌症治疗性疫苗的全球管线包括513种主要技术平台的活性药物。大多数项目集中在早期开发阶段，241种药物（47.0%）处于第一阶段，220种药物（42.9%）处于第二阶段，而只有33种药物（6.4%）已经进入第三阶段。

二、技术平台

在种类方面，肽疫苗（137种制剂；26.7%）和DC疫苗（129种制剂；25.1%）加起来占目前管线的一半以上。

肽疫苗因其合成简单和表位特异性而具有吸引力，但其免疫原性在很大程度上取决于佐剂设计和人类白细胞抗原相容性。大多数仍处于早期临床阶段，60种药物处于I期，66种药物处于II期。

DC疫苗是最早的癌症疫苗平台之一，旨在引发肿瘤特异性T细胞免疫。在129种药物中，118种（91.5%）处于早期阶段。大多数DC疫苗诱导可测量的免疫反应，但其临床疗效仍然有限，可能反映了DC不完全成熟和免疫抑制肿瘤微环境。

核酸平台占临床管线的18.7%。自新冠肺炎mRNA疫苗成功以来，基于mRNA的候选疫苗（53种药物；10.3%）的数量迅速增长，这得益于可编程抗原设计和有效的体内翻译。DNA疫苗（43种药物；8.4%）是一种早期的核酸平台，在II期试验之后进展有限。

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三、疫苗抗原

抗原选择决定了癌症治疗性疫苗的广度、特异性和转化潜力。目前的管线反映了从广泛表达的肿瘤相关抗原（TAAs ）向真正的肿瘤特异性抗原（ TSAs ）的转变，特别是突变衍生的新抗原。

TAA 为传统的“现成”疫苗设计提供了广泛和可扩展的疫苗靶点，并长期支持癌症疫苗的开发。反映这一点的是， TAAs 在 42.5% 的管线中使用（ 218 个）。主要的 TAA 类别包括过表达的抗原如 MUC1 和 HER2 （ 140 个）、癌症评估抗原如 NY-ESO-1 （ 30 个）和分化抗原如 PSA （ 13 个）。

随着测序和抗原预测技术的进步，该领域逐渐向 TSA 扩展， TSA 提供了一种更量身定制和突变定义的靶向策略。通过下一代测序和人工智能支持的表位预测来鉴定源自肿瘤特异性体细胞突变的新抗原。 TSA 占管线的 33.5% （ 172 个），包括新抗原（ 90 个）、病毒抗原（ 59 个）和一小部分共享 TSA ，如 KRAS 或 IDH1 突变（ 21 个）。病毒抗原，如 HPV E6/E7 ，靶向病毒相关的癌症，而共享的 TSA 支持基因分层患者的疫苗。

其余 19.3% （ 99 个）使用混合抗原策略，包括不公开抗原（ 79 个），通常是呈现完整肿瘤抗原库的全细胞或裂解物疫苗，以及预定义的混合抗原（ 20 个）。

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四、个性化癌症疫苗

在这项分析中，我们将个性化癌症疫苗广泛定义为结合患者特异性抗原或自体免疫细胞的疫苗。在225种个性化疫苗中，自体方法占60.9%（137个），主要是DC疫苗（114个），其次是全肿瘤细胞疫苗（20个）。这些方法提供了天然的免疫相容性，可以呈现广泛的肿瘤抗原，最常见的是TAA或肿瘤混合抗原。

非自体疫苗占个性化疫苗的39.1%（88个），其中87.5%靶向新抗原（77个）。其中，肽疫苗有33种，其次是mRNA疫苗（24个）。与需要单个表位合成的肽疫苗不同，mRNA疫苗在单个构建体中编码多种患者特异性新抗原，促进了可扩展的生产并支持临床采用。

个性化疫苗涵盖广泛的癌症类型，大多数努力集中在实体瘤上，以未指明的实体瘤（33个）和三种研究最多的明确适应症——黑色素瘤（30个）、肺癌（24个），胶质母细胞瘤（23个）以及乳腺癌（23个）。黑色素瘤正在开发DC（12）、肽（7）和mRNA（4）疫苗。值得注意的是，在黑色素瘤IIb期试验中，个性化mRNA疫苗mRNA-4157与检查点阻断联合使用时，显示出改善的无复发生存率。肺癌疫苗，尤其是非小细胞亚型疫苗，跨越DC、肽和mRNA平台，反映了其多样的抗原性。胶质母细胞瘤的发展主要由DC疫苗主导。血液系统恶性肿瘤的比例低于10%，这可能是由于其较低的突变负担和较低的免疫原性抗原环境。

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结语

治疗性癌症疫苗是癌症免疫疗法的一种不断发展的方法，主要处于早期临床开发阶段。未来的进展依赖于更准确的新抗原预测、改进的递送系统和生物标志物指导的组合策略，如与检查点抑制剂的整合。随着这些组成部分的融合，下一代癌症疫苗可能会发展成为数据驱动、可编程的免疫疗法，能够提供持久和个性化的肿瘤控制。

参考资料：

The landscape for therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Drug Discov. 2026 May 1

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