何建行教授团队牵头的EGFR靶点研究再创重大里程碑！第四代TKI成果入选AACR口头报告，中国原研破解EGFR耐药新方向

广州医科大学附属第一医院何建行教授团队，继上个月在CA: A Cancer Journal for Clinicians 神刊（IF 232.4分）刊登了全球儿童癌症疾病负担的研究”后，2026年4月21日下午，在美国圣地亚哥AACR（美国癌症学会年会）上，谢展鸿教授代表团队口头汇报了来自翰森制药的中国原研第四代EGFR-TKI药物HS-10504首次人体1期研究HS-10504-101（NCT06461156）的结果，要点如下：

• HS-10504是一种新型、高效、高选择性的第四代EGFR-TKI，为靶向EGFR敏感突变和C797S伴或不伴T790M突变而设计，目前正在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行临床开发。

• HS-10504在携带EGFR C797S突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，显示出突出的抗肿瘤活性，在推荐的II期剂量（RP2D）400 mg每日一次（QD）口服剂量下，客观缓解率（ORR）为52.9%，中位无进展生存期（mPFS）为9.6个月。

• 对于这类预后较差且目前尚无精准靶向治疗选择的患者，基于其起效迅速且缓解持久的特点，HS-10504有望成为一种新的临床治疗选择。

来自2026AACR会场发表照片

研究背景

第三代EGFR-TKI（如奥希替尼）是EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗方案，能显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[1]。然而，获得性耐药的出现不可避免，成为临床治疗的主要挑战。其中，位于EGFR基因20号外显子的C797S突变是奥希替尼等三代药物治疗后最常见的耐药机制之一[2]。该突变阻断了药物与EGFR酪氨酸激酶结构域的结合，导致靶向治疗失效，患者面临疾病进展的困境。令人遗憾的是，对于发生C797S突变的患者，现有的标准后续治疗选择（如化疗）疗效有限，且生存获益亟待提高[3]。

在此背景下，针对EGFR C797S突变的新型第四代EGFR-TKI研究（HS-10504-101）应运而生，致力于克服这一关键耐药机制，为耐药患者开辟新的治疗路径。

研究设计

HS-10504-101研究是一项多中心、开放标签的I期临床研究，旨在评价HS-10504口服给药在局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）特征和有效性。剂量递增阶段评估 HS-10504 口服剂量50 mg 至500 mg每日一次（QD）。剂量扩展阶段在300 mg QD和400 mg QD剂量组分别纳入携带EGFR C797S的既往经治后耐药的晚期NSCLC患者。研究主要终点是评估安全性，耐受性和初步疗效。

HS-10504-101研究设计

研究结果

截至2025年12月25日，82例患者入组并接受治疗。剂量递增阶段未观察到DLT (剂量限制性毒性)（n=20）；至剂量500 mg QD时最大耐受剂量仍未达到。剂量扩展阶段进一步研究了300 mg和400 mg QD，400 mg剂量下的HS-10504治疗显示出更佳临床获益。

在接受作为推荐2期剂量（RP2D）的 400 mg QD 剂量水平治疗的患者中（n=35），所有患者为 Ⅳ 期腺癌，具有 EGFR C797S 突变（中位年龄 61 岁，范围：35-78 岁；71.4% 为女性）。25 例患者（71.4%）既往接受过 ≥2 线抗肿瘤治疗，所有患者均接受过至少 1 种三代 EGFR-TKI 治疗。

临床亮点

显著的有效性：接受400 mg每日一次（QD）治疗的携带EGFR C797S突变（伴或不伴T790M耐药突变）的NSCLC患者中，共有34例为疗效可评估患者，其中客观缓解率（ORR）为52.9%，中位无进展生存期（PFS）为9.6个月。

多重耐药临床突破：HS-10504对携带EGFR敏感突变合并T790M及C797S耐药突变（三突变）的患者，以及携带EGFR敏感突变合并C797S耐药突变（双突变）的患者均显示出抗肿瘤活性。值得注意的是，HS-10504对临床上具有治疗挑战性的C797S耐药突变，无论其空间构型为反式（trans）或顺式（cis），均有效。

可管理的安全性：总体而言，HS-10504显示出良好且可控的安全性特征，大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1–2级。最常见的≥3级TRAEs主要为血液学异常，包括淋巴细胞计数下降和贫血，这些在临床上均可管理。

高药物选择性：得益于其高度选择性的特点，HS-10504对野生型EGFR的抑制作用较弱，因此相关不良事件（AE）如腹泻和皮疹的发生率显著降低，且3级AE发生率极低（腹泻仅2.9%，皮疹为0）。

令人鼓舞的疗效数据

高药物选择性带来对野生型EGFR靶点的影响大幅减少

总结与展望

HS-10504作为高选择性第四代EGFR-TKI，首次在人体Ⅰ期研究中证实其对三代EGFR-TKI治疗失败且携带EGFR C797S耐药突变的晚期NSCLC患者具有明确抗肿瘤活性。在RP2D剂量（400mg QD）下的患者中，客观缓解率（ORR）达到52.9%，中位无进展生存期（mPFS）为9.6个月，标志着针对C797S这一关键耐药机制的靶向治疗取得实质性进展，为这一预后较差的难治性人群提供了高效，低毒，口服便捷的选择。

研究团队

何建行 教授

• 欧洲科学院院士（MAE）

• 中国医学科学院学部委员

• 英国皇家外科学院Fellow（FRCS）

• 美国外科学院Fellow（FACS）

• 美国胸心外科学会会员（MAATS）

• 欧洲胸外科学会会员（MESTS）

• 国家呼吸医学中心主任、广州呼吸健康研究院院长

• 国家杰出医师

• 中国口碑医生

• 全国最美医师

• 全国岗位标兵

• 全国模范教师

• 全国先进工作者

• 本人及团队每年完成>13000台胸外科手术，110余台肺移植

• 全球首创5项技术体系:

  1. 首创的自主呼吸通气无管微创技术(Tubeless VATS)，入选2022哈佛大学3本教科书;

  2. 创建了AI辅助肺癌智能“筛-诊-治-康”体系，令肺癌无创早期诊断准确性达到90%以上;

  3. 创建了异位心肺联合移植技术，是我国心肺联合移植手术最多的专家;

  4. 发展了自体/同种异体/异种异体肺移植手术，2025年世界科技进展的重大突破之一;

  5. 提出并推广非高危人群的肺健康筛查工作，使到中国肺癌早发现率提高30%。

• 在CA、NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Cell 等国内外知名杂志发表论文>780篇(IF>30分 40篇; IF>10分 77篇)，总IF>5,000分，他引>60,000次，H指数71

• 入选爱思唯尔终身影响力排行榜; 中国呼吸与胸外“十大高被引学者”

• 2020年 国家科技进步一等奖/创新团队奖; 2018年 国家科技进步二等奖

• 2023年 国家创新争先个人奖; 2021年 国家创新争先团体奖

• 2025年 2017年 中华医学科技奖一等奖 (各一次)

• 2021年 广东省科技进步特等奖

• 2023年 2015年 广东省科技进步一等奖(各一次)

• 2024年 何梁何利基金会医学奖; 2024年 中国抗癌协会科技一等奖

• 2025年 中国发明协会发明创业成果奖一等奖

• 2025年 机械工业联合会&机械工业学会技术发明奖一等奖

• 2024年 中国产学研学会创新奖; 2023年 中国医院协会研发创新奖

• 2017年 华夏医学科技一等奖; 2016年 中国优秀医院院长

• 2014年 第九届中国医师奖; 2012年 卫生部有突出贡献中青年专家

• 2002年 中国高校科技进步二等奖; 1999年 广东省有突出贡献专家

• 1997年 广东省科技进步二等奖; 1997年 广州市优秀专家

• 1997年 广东省医药卫生科技进步一等奖; 1996年 广州市科技进步一等奖

谢展鸿教授

• 中国呼吸肿瘤协作组南区（CROC）泛大湾区肿瘤呼吸联盟 常委

• 中国老年保健协会（CAWA）乳腺癌专业委员会 常委

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤生物标志物专委会 委员

• 广东省胸部疾病学会 理事

• 广州抗癌协会 理事

• 广东省胸部疾病学会 肿瘤急危重症专业委员会 主任委员

• 广东省女医师协会 肺癌专业委员会 副主任委员

• 广东省抗癌协会 肿瘤分子诊断专业委员会 副主任委员

• 广州抗癌协会 肺癌专业委员会 副主任委员

• 以第一作者和通讯作者发表SCI文章20余篇，参与《重症肺癌国际共识（第一、二版）》、《肿瘤二代测序临床报告解读共识》、《基于分子标志的非小细胞肺癌术后复发预测专家共识》编写。曾获中国高校科技进步奖1项、省级科技进步二等奖2项、广州市科技进步二等奖各1项。

References

1. Mok TS, Wu Y-L, Ahn M-J, et al; AURA3 Investigators. Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.

2. Alessandro Leonetti, Sugandhi Sharma, Roberta Minari. et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. British Journal of Cancer, 2019, 121: 725-737.

3. He J, Huang Z, Han L, Gong Y, Xie C. Mechanisms and management of 3rd‑generation EGFR‑TKI resistance in advanced non‑small cell lung cancer (Review). Int J Oncol. 2021;59(5):90.

来源：南山呼吸

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