上海
神经元和胶质细胞是构成脑的主要细胞类型。外界 各种 营养物质 等（主要是分子量小于 10 00 道尔顿 左右 的代谢小分子，包括葡萄糖，氨基酸，维生素等） 通过血脑屏障进脑内后，被这些细胞吸收和利用，从而维持神经网络的正常运转 和脑的基本功能（图1）。
图 1 神经元和胶质细胞在脑中形成复杂的神经网络
神经元负责信息的产生和传递；星形胶质细胞是中枢神经系统的 “ 代谢与稳态管家 ” ，同时包裹 脑血管 与神经元突触 ， 它们 调控离子、神经递质稳态和突触功能，为神经活动提供支持；而占 脑 细胞数量 5–10% 的小胶质细胞，则是中枢神经系统的免疫监视者，在神经炎症和神经退行性疾病中尤为关键（图2）。三类细胞在功能上分工明确，但它们在代谢层面是否存在系统性差异，以及这些差异如何影响脑功能和疾病进程，长期以来并不清楚。
图 2 三种细胞的形态（免疫荧光染色）
近日，北京脑科学与类脑研究所 - 北京协和医学院戈鹉平团队，联合首都医科大学胡晓玲团队 和浙江大学附属第一医院神经内科罗本燕团队，在 Nature Cell Biology 杂志发表题为 Characterizing the metabolomes of microglia, astrocytes, and neurons in aging and Alzheimer's brains （ “ 鉴定 小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元在衰老和阿尔茨海默病脑中的代谢组学特征 ” ）的论文，首次系统的鉴定了三类脑细胞在生理、衰老及阿尔茨海默病（AD）状态下的代谢谱特征，并发现了一些特定的代谢物对阿尔茨海默病进展的贡献。
一直以来，如何取得高纯度足够数量的细胞用于 代谢组 学研究是一个 极大 挑战。本研究中，研究人员使用特异性荧光标记 各种脑细胞 的转基因小鼠通过流式细胞分选的方法从新鲜小鼠脑组织中分别富集出小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元，进行代谢组学 与转录组学 联合分析，发现了 小胶质细胞中活跃的谷胱甘肽和多胺代谢通路参与调控衰老和 AD 疾病进展（图3）。
图 3 富集细胞流程
本研究 对各种脑细胞靶向 鉴定出 70 余种代谢物，以及 用非靶向技术测定了 近 1 万种 代谢物特征（即没有注释的代谢物） ，构建了高分辨率的脑细胞代谢图谱 。在细胞代谢组学数据分析中发现， 星形胶质细胞 富集 棕榈酰胺（ palmiticamide ）、苹果酸（ malate ）、鞘氨醇（ Sphingonine ）等代谢物 ； 小胶质细胞 中氧化型谷胱甘肽（ GSSG ）、还原型谷胱甘肽（ GSH ）以及葫芦巴碱（ trigonelline ）显著高于其他细胞 ； 神经元 则富集 L-glutamine 、 L-lactate 和肌酸（ Creatine ）等分子 。 这些差异提示：不同脑细胞不仅 “ 分工不同 ” ，其 代谢底层逻辑也完全不同 。
进一步探究衰老过程中细胞的代谢 谱变化 特征，研究人员将不同年龄阶段的三种细胞分别富集， 代谢组学结果 分析发现，不同年龄段的小胶质细胞 代谢组分布 差异明显，并且小胶质细胞中 高表达 的 GSH 代谢物随着衰老逐渐下降。这可能表明随着衰老， GSH/GSSG 的调节能力逐渐减弱。
为了探究 小胶质细胞中 GSH 代谢通路对 AD 疾病的调控作用，研究人员将 AD 的模型鼠 5xFAD 小鼠中的小胶质细胞富集出来与对照组进行代谢物差异比较。结果发现， AD 小鼠组的 GSH 明显低于对照组，表明 GSH 可能在 AD 中发挥某些作用。
因此研究人员进一步将 GSH 的代谢酶基因 Gpx1 在小鼠上敲除，发现缺失 Gpx1 基因的小胶质细胞的谷胱甘肽代谢通路活性明显下降，小胶质细胞的形态也发生了明显变化， Gpx1 缺失的小胶质细胞表面变光滑，分支变少。 在 5xFAD 小鼠中干扰 GSH 代谢后，小胶质细胞功能受损， Aβ 斑块显著增大，提示该代谢通路在可能 AD 疾病进展中具有关键作用 。
这项研究首次从系统层面揭示了不同脑细胞类型截然不同的代谢特征及其在衰老和AD中的代谢重塑模式，发现了GSH通路影响AD进程，并构建了一个重要的脑细胞代谢组数据库( https://metabolismocean.org/braincell ) ，为理解神经系统疾病和脑衰老的代谢机制提供了全新的视角。
浙江大学附属第一医院神经内科医生俞杰博士（北脑 - 浙大一附院联培的博士研究生）和北脑 - 北京师范大学联培养博士研究生李凤至是共同第一作者。陈行军博士、博士研究生牟宸也（浙大 一 附院）、姚迪博士、博士研究生毕湛迎、博士研究生陈晓丽、科研助理杜璐璐、封紫嫣、工程师于晓倩（李 溱 教授团队）、张忻爽（张力教授团队）等为 本课题 作出 了 重要贡献。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41556-026-01910-2
制版人： 十一
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