Mol Cell | 程攀/Davoli团队揭示非整倍体癌细胞的ROS抵抗新机制：PARP1抑制介导的细胞死亡耐受

癌细胞如何在充满活性氧（ROS）的恶劣微环境中顽强存活、扩散乃至转移，是癌症生物学领域长期以来的核心问题之一。绝大多数人类肿瘤都携带异常数目的染色体，即非整倍体（aneuploidy），这一特征与肿瘤进展、不良预后及治疗耐药密切相关。然而，非整倍体究竟如何在分子层面赋予癌细胞生存优势，长期以来缺乏清晰的机制解释。

近日，纽约大学医学院程攀（Teresa Davoli 团队）在Molecular Cell杂志发表了题为：PARP1 Suppression Drives ROS Resistance in Aneuploid Cancer Cells 的研究论文。研究发现，非整倍体癌细胞通过下调并抑制关键蛋白PARP1，系统性地逃逸了活性氧诱导的细胞死亡，同时削弱了自身的DNA修复能力，从而在"抗死亡"与"积累突变"之间形成一种促进肿瘤进展的危险平衡。

非整倍体赋予癌细胞普遍性的ROS抵抗能力

研究团队在多种独立模型中反复验证了同一核心发现：非整倍体细胞比正常二倍体细胞显著更能抵抗活性氧的杀伤。重要的是，这种抵抗不依赖于哪条染色体发生了增减，也与细胞的TP53状态、细胞周期阶段或细胞谱系无关，是非整倍体这一状态本身带来的普遍效应。机制上，这些细胞并没有增强清除活性氧的能力，而是对活性氧诱导的细胞死亡变得不敏感。

PARP1下调是核心分子开关

通过系统性地使用不同细胞死亡通路的特异性抑制剂，研究团队发现活性氧在该体系中引发的是parthanatos，一种有别于凋亡、坏死与铁死亡的细胞死亡方式。Parthanatos由PARP1过度激活触发：当DNA损伤积累到临界水平时，PARP1被大量激活，迅速耗尽细胞内的NAD⁺和ATP，并促使线粒体凋亡诱导因子（AIF）转位入核，最终导致细胞死亡。这一机制最初发现于脑卒中等急性损伤场景，在神经元大规模死亡中发挥重要作用，但其在癌症中是否同样活跃，此前几乎没有研究涉及。

进一步分析揭示，非整倍体细胞中PARP1的RNA和蛋白水平均下调，且这一现象在大量同源细胞模型及泛癌细胞肿瘤数据中集中高度一致。当PARP1这道"自毁开关"被长期压低后，细胞便能在高水平活性氧损伤下存活。功能实验进一步证明，在二倍体细胞中敲低PARP1即可模拟非整倍体细胞的抵抗表型；反之，在非整倍体细胞中恢复PARP1表达则足以重新赋予其对活性氧的敏感性。令人印象深刻的是，仅仅20%的PARP1蛋白水平提升便可产生显著的功能改变。

这一机制同样影响DNA修复，进一步促进癌症进展：PARP1同时也是修复DNA损伤的关键酶，其下调导致非整倍体细胞在遭受氧化损伤后修复明显迟缓。研究者将这一双重效应称为"完美风暴"，细胞既不死，又不修复损伤，为基因组的进一步突变和肿瘤进化埋下隐患。

PARP1水平影响肿瘤转移能力

肿瘤细胞进入血液循环发生转移时，会面临极为强烈的活性氧冲击，因此抗ROS能力对转移至关重要。研究团队在多个小鼠模型中发现，降低PARP1表达可显著提升癌细胞的转移播散能力，而恢复PARP1表达则能有效抑制肿瘤扩散。对人类肿瘤数据库的大规模分析也印证了这一发现：PARP1低表达与患者更短的生存时间及肿瘤转移显著相关。

全基因组CRISPR筛选揭示"溶酶体应激—CEBPB—PARP1"调控链

为找到PARP1被下调抑制的根源，研究团队开展了全基因组CRISPR功能筛选，以细胞内源性PARP1蛋白水平为读出，鉴定出调控其表达的上游基因网络。将筛选结果与非整倍体细胞转录组数据整合后，溶酶体相关通路脱颖而出，成为最显著的上游信号节点。

多项独立实验证实，溶酶体功能障碍是非整倍体细胞中普遍存在的应激状态，足以引起PARP1下调并赋予细胞活性氧抵抗性。进一步整合筛选结果与转录因子数据库，研究者锁定CEBPB为关键的中间节点：溶酶体应激激活CEBPB，后者直接结合并抑制PARP1基因的转录。在结直肠癌患者的单细胞测序数据中，高非整倍体、溶酶体应激、高CEBPB与低PARP1水平这四种特征在癌细胞中高度共现，提示这一机制在人类肿瘤中普遍存在。

重要临床启示

这项研究在临床层面发出了重要信号。目前广泛用于卵巢癌、乳腺癌等治疗的PARP抑制剂在一定程度上依赖于PARP1的正常活性水平。然而本研究表明，非整倍体癌细胞的PARP1水平本就偏低，这意味着高度非整倍体的肿瘤可能天然对PARP抑制剂不敏感，而这一潜在的耐药因素在临床实践中尚未被充分认识。此外，PARP抑制剂与DNA损伤类药物联用时，也需考虑PARP1抑制可能带来的疗效减弱。

综上，本研究系统揭示了一条非整倍体驱动肿瘤进展的新通路：非整倍体 → 溶酶体功能障碍 → CEBPB激活 → PARP1下调 → 活性氧相关的细胞死亡抵抗与DNA修复缺陷 → 促进转移，为理解为何染色体不稳定的肿瘤往往更具侵袭性提供了新的分子解释，并为基于非整倍体状态制定个性化治疗策略提供了新的思路。

程攀与Angela Mermerian-Baghdassarian为本文共同第一作者，Teresa Davoli与程攀为共同通讯作者。程攀目前在纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）Charles Sawyers实验室从事博士后研究，专注于前列腺癌耐药机制。Teresa Davoli实验室长期致力于非整倍体与癌症关系的研究，欢迎有志于此方向的学者联系加入。

文章DOI：10.1016/j.molcel.2026.04.006

制版人： 十一

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