乙肝新疗法获优先审评，降脂siRNA有望欧洲上市！

近期，全球多肽和寡核苷酸（TIDES）领域迎来系列进展。欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）采纳积极意见，建议批准降脂小干扰RNA（siRNA）药物plozasiran上市。用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）的在研反义寡核苷酸（ASO）疗法bepirovirsen获美国FDA授予优先审评资格。勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公布了其胰高血糖素/GLP-1受体双重激动剂survodutide的积极3期临床试验结果，该疗法使肥胖或超重患者实现了平均16.6%的持续体重下降。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

Plozasiran：获欧洲药品管理局人用药品委员会积极意见

Arrowhead Pharmaceuticals公司宣布，欧洲药品管理局人用药品委员会已采纳积极意见，建议批准Redemplo（plozasiran）上市。该药是一款siRNA药物，拟作为饮食控制的辅助治疗，用于降低家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成年患者的甘油三酯水平。Redemplo旨在沉默编码载脂蛋白C-III（apoC-III）的mRNA。apoC-III是甘油三酯代谢的关键调节因子，可抑制甘油三酯分解与清除，导致甘油三酯水平升高。携带APOC3功能缺失遗传变异的个体通常具有显著较低的甘油三酯水平，并且动脉粥样硬化性心血管疾病风险更低。

CHMP的积极意见基于3期PALISADE研究的临床数据支持。该研究是一项在临床诊断或经基因检测确诊FCS成年患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照试验。PALISADE研究达到主要终点及所有经多重性校正的关键次要终点，包括在合并剂量组中显示甘油三酯和apoC-III水平显著下降，以及急性胰腺炎发生率降低。在PALISADE研究中，25 mg剂量Redemplo使甘油三酯水平较基线的中位降幅达80%，而安慰剂组下降17%；同时，Redemplo组患者急性胰腺炎发生病例数显著少于安慰剂组。

Bepirovirsen：获美国FDA授予优先审评资格

Ionis Pharmaceuticals公司与其合作伙伴GSK宣布，美国FDA已受理其在研ASO疗法bepirovirsen用于治疗慢性乙型肝炎成人患者的新药申请（NDA），并授予优先审评资格，该申请的PDUFA日期定为2026年10月26日。同时，该疗法也获得FDA授予突破性疗法认定。目前，bepirovirsen也正在接受包括欧洲药品管理局（EMA）、日本厚生劳动省（MHLW）和中国国家药品监督管理局（NMPA）在内的多家监管机构审评。

此次监管申报及突破性疗法认定主要基于3期B-Well 1和B-Well 2临床试验的积极结果。研究显示，与单纯标准治疗相比，bepirovirsen联合标准治疗在所有排序终点上均实现了统计学显著且具有临床意义的功能性治愈率提升，尤其是在基线乙肝表面抗原（HBsAg）水平较低的患者中，疗效更加显著。同时，该疗法在安全性和耐受性方面表现良好，与既往研究结果一致。

Bepirovirsen是一种具有三重作用机制的潜在“first-in-class”ASO疗法，旨在识别并靶向乙肝病毒的遗传成分（即RNA），从而可能使患者的免疫系统重新获得控制病毒感染的能力。Bepirovirsen可抑制体内病毒复制，降低血液中HBsAg水平，并激活免疫系统，从而提高获得持久应答的机会。GSK在2019年从Ionis Pharmaceuticals获得bepirovirsen授权，并与其合作推进该药物的开发。

Survodutide（BI 456906）：公布3期临床试验数据

勃林格殷格翰公布了其3期SYNCHRONIZE-1临床试验取得的积极顶线结果。在该试验中，旗下疗法survodutide在采用疗效估计量和治疗方案估计量两种方法下，均达到了共同主要终点。采用疗效估计目标评估时，在患有肥胖或超重但无2型糖尿病的成年人为期76周的治疗中，survodutide组实现了平均高达16.6%的持续体重下降，与安慰剂组的3.2%相比具有统计学显著差异（p<0.0001）。该试验还达成了另一个共同主要终点：采用疗效估计目标，在治疗76周后，接受survodutide治疗的成年人中高达85.1%实现了≥5%的体重降幅，而安慰剂组这一比例为38.8%（p<0.0001）。初步分析表明，survodutide带来的体重下降主要来自脂肪组织减少，而去脂体重减少仅占总减重的一小部分。这一水平的减重效果证明了survodutide作为肥胖或超重人群具有临床价值的治疗选择的潜力。

Survodutide是一种胰高血糖素/GLP-1受体双重激动剂，可同时激活胰高血糖素受体和GLP-1受体，这两种受体在调控机体代谢功能方面发挥重要作用。目前，survodutide正在开展一个系统而全面的3期临床开发项目进行评估，包括针对超重或肥胖人群的SYNCHRONIZE系列研究，以及针对代谢相关脂肪性肝炎（MASH）及肝纤维化人群的LIVERAGE系列研究。Survodutide具有用于治疗MASH且伴有中度或重度（2期或3期）肝纤维化的成年患者的潜力，并已获得美国FDA授予快速通道资格与突破性疗法认定。Survodutide由Zealand Pharma授权给勃林格殷格翰，并由勃林格殷格翰在全球范围内独家负责其研发与商业化。

一体化平台助力寡核苷酸药物开发

作为医药创新的赋能者，药明康德化学业务旗下WuXi TIDES平台围绕siRNA、ASO等寡核苷酸疗法，建立了化合物合成、工艺开发及生产的一站式服务平台，覆盖从药物发现、CMC开发，到商业化生产的全生命周期，加速将合作伙伴的创新构想转化为现实，更好地造福全球病患。以下案例将展示WuXi TIDES的一体化平台如何加速合作伙伴ASO药物的开发进程。

例如，一家生物技术公司与WuXi TIDES合作进行ASO药物的早期筛选研究，WuXi TIDES的药物化学团队为其提供了超过400种携带骨架化学修饰的ASO化合物，以协助确定最具前景的分子。然而，早期研究发现，创新骨架修饰导致候选化合物中出现新的杂质。在最初的合成过程中，这些杂质占比高达25%，不仅降低了产率和纯化效率，还可能带来潜在毒性，给后续临床开发带来挑战。

面对这一难题，WuXi TIDES药物化学团队和工艺研发团队密切配合，从两个方向入手解决问题。一方面，药物化学团队与合作伙伴共同探索杂质产生的潜在原因，设计出定制化的amidite和分子砌块，规避杂质产生的关键合成机制，并快速生产这些新分子砌块，协助工艺研发团队加速验证工艺设计策略，以有效地控制杂质。此外，工艺研发团队通过优化工艺参数，系统性地降低了杂质的产生。最终，经过持续工艺优化，杂质占比成功从25%降低至5%，同时最终收率也从最初的0.5 g/mol提高到3.4 g/mol。

在该项目中，WuXi TIDES各团队高效协作，不仅在12个月内完成了先导化合物的优化、工艺开发及GMP生产，更帮助合作伙伴基于数据进行快速决策，选出综合效力、稳定性和开发潜力俱佳的ASO候选化合物，为后续临床研究奠定了坚实基础。随着越来越多的ASO以及其他寡核苷酸药物进入临床开发，这种产业协同模式将成为加快研发步伐的重要推动力。

药明康德药物代谢与动力学部（DMPK）针对寡核苷酸药物在体内代谢复杂、活性代谢产物难以区分与定量的关键挑战，构建了以高灵敏度生物分析与机制驱动解析为核心的一体化解决方案。与传统小分子不同，寡核苷酸在体内主要经核酸内切酶和外切酶降解，易产生具有活性的N-1、N-2等代谢产物，且这些代谢物在结构与理化性质上与原型药高度相似，分离与定量难度显著增加。围绕这一难点，药明康德DMPK建立了基于液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的高选择性分析平台，结合离子对反相色谱（IP-RPLC）、亲水作用色谱（HILIC）和离子交换色谱（IEC）等多种分离策略，实现对寡核苷酸及其多种活性代谢产物的高分辨分离与精准定量。

同时，药明康德DMPK通过系统优化样品前处理、色谱条件及质谱参数，有效应对寡核苷酸高极性、多电荷状态及基质干扰等分析挑战，并可在复杂生物基质中实现原型药物与代谢物的同步检测与谱图解析。在此基础上，药明康德DMPK进一步整合代谢产物鉴定（MetID）、暴露定量及跨物种比较研究，支持全面描述寡核苷酸药物的体内代谢路径与活性贡献。依托这一“高灵敏分析+多策略分离+代谢机制解析”的综合能力，药明康德DMPK能够帮助客户提升寡核苷酸药物药代研究的准确性与可解释性，加速推动创新核酸疗法从早期研究向临床开发的高效转化。

参考资料：

[1] Ionis partner GSK announces bepirovirsen accepted for Priority Review and granted Breakthrough Therapy Designation by U.S. FDA as a potential first-in-class medicine for chronic hepatitis B. Retrieved April 28, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260427721143/en/Ionis-partner-GSK-announces-bepirovirsen-accepted-for-Priority-Review-and-granted-Breakthrough-Therapy-Designation-by-U.S.-FDA-as-a-potential-first-in-class-medicine-for-chronic-hepatitis-B

[2] 勃林格殷格翰新型胰高血糖素/GLP-1双重激动剂索弗度肽（survodutide）在III期临床试验中实现16.6%的显著减重，为肥胖或超重人群带来切实的代谢改善. Retrieved April 28, 2026, from https://www.prnasia.com/story/531082-1.shtml

[3]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved April 26, 2026, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c

[4]齐鲁制药小核酸药物平台迎突破 QLS7320注射液获批临床. Retrieved April 22, 2026, from https://mp.weixin.qq.com/s/U3Ia47sDtFglCxeu2hBN5Q

[5] Arrowhead Pharmaceuticals Receives Positive CHMP Opinion Recommending Approval of REDEMPLO® (plozasiran) to Reduce Triglycerides in Adults with Familial Chylomicronemia Syndrome (FCS) in Europe. Retrieved April 24, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260423566221/en/Arrowhead-Pharmaceuticals-Receives-Positive-CHMP-Opinion-Recommending-Approval-of-REDEMPLO-plozasiran-to-Reduce-Triglycerides-in-Adults-with-Familial-Chylomicronemia-Syndrome-FCS-in-Europe

[6] Zealand Pharma and Roche to advance petrelintide, an amylin analog, to Phase 3 trials for chronic weight management. Retrieved April 29, 2026, from https://www.globenewswire.com/news-release/2026/04/29/3284133/0/en/zealand-pharma-and-roche-to-advance-petrelintide-an-amylin-analog-to-phase-3-trials-for-chronic-weight-management.html

[7] Argo Biopharma Announces First Subject Dosed in Phase I Study of siRNA Therapeutic BW-50218. Retrieved April 28, 2026, from https://www.prnewswire.com/news-releases/argo-biopharma-announces-first-subject-dosed-in-phase-i-study-of-sirna-therapeutic-bw-50218-302755606.html

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