毛青教授：正视丁肝隐匿危害，抓实精准筛查防控

编者按：丁型肝炎病毒（HDV）是一种缺陷病毒，需依赖乙型肝炎病毒（HBV）才能完成复制，常作为乙肝感染的“帮凶”，加速肝病进展。在第16届病毒性肝炎慢性化重症化基础与临床研究进展学术会议上，本刊特邀陆军军医大学西南医院全军传染病研究所毛青教授，就丁型肝炎这一议题进行深度专访。毛青教授基于深厚的临床与研究经验，聚焦丁肝认知现状、防控薄弱环节与优化策略，为我国丁肝精准防控、完善病毒性肝炎综合防治体系提供权威参考。

《国际肝病》

当前我国丁肝流行与筛查仍被低估，您认为丁肝不被重视的核心原因是什么？

毛青教授：近年来，我国丁肝相关研究与临床工作始终在持续推进，尤其自2020年后，临床常规检测、检测试剂研发及药物开发等各项工作均有序开展，国内目前已有商业化ELISA丁肝抗原抗体检测试剂。丁肝未被高度重视的核心原因主要有两方面：

第一，丁肝在我国流行率低，许多省份暂无病例报道。近期多项研究均能佐证这一点：首都医科大学附属北京地坛医院张福杰教授团队发表的研究覆盖多个省份，结果显示丁肝发病率较低；此前首都医科大学附属北京佑安医院段钟平教授、吉林大学第一医院牛俊奇教授开展的多省份研究中，部分省份血清样本未能检出丁肝阳性。需要说明的是，这些省份临床实际工作中并非未开展检测，而是检测中未发现阳性病例，因此未形成相关文献报道。也正因丁肝整体流行率偏低，导致相关领域对其重视程度不足。我国仅在内蒙古、新疆等部分地区，丁肝流行水平相对偏高，其中以内蒙古地区流行率最高，但不同研究报道的具体数据存在一定差异。

第二，我国目前缺乏科学、全面的丁肝流行病学调查资料。当前普遍认知的“低流行率”，仅基于以临床就诊病例为基础的研究结果，且数据仅覆盖部分开展相关研究的省份。若进行全面的流行病学调查，预计由于基数增大平均流行率会更低。

我个人认为，丁肝未被充分重视的核心原因是现有资料显示流行率低。通常而言，专业领域对一种疾病的重视，往往建立在其明确的危害之上。丁肝自1977年被发现以来，在国内并非处于长期完全被忽视的状态，即便存在一定程度的重视不足，相关基础和临床工作也从未中断。以我所在的科室为例，从丁肝被发现、检测试剂投入使用至今，丁肝抗原抗体检测便一直纳入常规检测项目，只是阳性检出率很低；同时，国内丁肝相关药物研发工作也在持续推进，并已有抗病毒药物获批上市。

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丁肝与乙肝共感染会显著加速肝病进展。能否请您详细谈谈，丁肝与乙肝共感染导致肝硬化/肝癌的风险具体增加了多少？

毛青教授：目前很难提供直接且统一的量化数据，但已有大量相关研究数据可辅助说明这一风险差异。临床横断面研究显示丁肝患者病情更重、预后更差。比如，选取100名丁肝患者与100名乙肝患者（需明确：HDV感染依赖HBV，丁肝患者必然伴随HBV感染，即是HBV和HDV共感染；此处所指单纯乙肝患者，特指不合并HDV感染的病例）进行对比分析，结果显示，丁肝患者肝硬化、肝衰竭及并发症的发生例数显著多于单纯乙肝患者，这就说明丁肝感染的病情更重，在慢性乙肝感染的基础上重叠感染丁肝后病情加速进展。

相较于横断面研究，纵向研究更能体现丁肝对肝病进展的加速作用，但目前此类高质量研究相对较少。2020年发表的一篇研究文献佐证上述结论。该研究对相关患者开展了10年随访，核心目的是验证丁肝治疗后HDV RNA转阴对病情的影响。HDV RNA转阴即意味着丁肝治愈，患者会转为单纯HBV感染。通过对比HDV RNA转阴与未转阴患者的病情差异，可清晰看出丁肝的危害：丁HDV RNA转阴患者的肝硬化发生率约为12%，未转阴患者则约为52%；肝硬化失代偿发生率方面，转阴患者约为14%，未转阴患者约为39%；肝癌发生率方面，转阴患者约为8%，未转阴患者约为13%。我们科室早年前开展的相关研究显示，HBV/HDV共感染患者的临床转归明显较差，其中出现肝性脑病、腹水的患者数量远多于单纯HBV感染患者，且这种差异具有统计学意义；同时，HBV/HDV共感染患者的治愈率也远低于单纯HBV感染患者。不过，不同研究报道的具体数据存在差异，主要原因在于各文献纳入的病例基线情况不同，进而导致研究结果有所差异。

总体而言，HBV/HDV共感染患者的病情更重，其肝硬化、肝癌的发生率远高于单纯HBV感染患者，且预后更差，具体表现为病死率明显高于单纯HBV感染患者。

《国际肝病》

您本次报告聚焦丁型肝炎的危害及防控，目前我国丁肝防控还存在哪些薄弱环节？

毛青教授：我国丁肝防控的薄弱环节主要体现在两个方面。第一，缺乏全面规范的全国性丁肝流行病学调查资料，目前所有关于丁肝流行率的报道均基于临床病例，全球范围内也普遍存在这一现状。当前相关研究多为基于文献资料和病例报道的meta分析，通过这类分析推算丁肝流行率，准确性存疑，缺乏科学、全面且系统的流行病学数据支撑。而防控策略的制定不能脱离实际，必须依托科学的流行病学资料，包括流行率、发病率、病死率、传播途径、预防措施及社会相关影响因素等，这些数据是制定有效防控策略的核心依据。

第二，在防控技术层面，我国丁肝检测的水平、质量及标准化程度仍需提升。目前国内虽早已有丁肝抗原抗体检测试剂，但尚缺乏经批准的商业化HDV RNA检测试剂，这一情况在全球范围内也较为普遍。HDV RNA的GC含量极高，给PCR扩增带来巨大技术挑战，导致相关检测难度较大；同时，HDV有8种基因型，进一步增加了检测普及的难度；加之丁肝流行率较低，检测试剂的临床验证难度较大，加之经济因素多种原因共同导致目前全球仅两三家企业的检测试剂获批上市，且尚未达到完全定量水平。这一现状不仅影响丁肝的临床筛查与诊断，也对流行病学调查、疗效评估及随访评价造成了限制。

《国际肝病》

您此次再谈丁肝，最想传递的防控策略是什么？

毛青教授：关于丁肝防控的策略。首先需要明确的是，传染病防控是国家行为，是一项综合系统工程，并非单一机构、单一措施所能实现，需要从国家到社会各层面、从相关部委到医疗机构、疾控部门协同发力，各部门各司其职、形成合力。防控策略的制定，核心是依托科学全面的流行病学资料，围绕传染病防控的三大核心环节——管理传染源、切断传播途径、保护易感人群，结合我国实际情况统筹推进。

在管理传染源方面，核心是发现传染源，做好丁肝筛查工作，这也是防控丁肝的第一道防线。国际上，除美国外，欧洲及世界卫生组织（WHO）均推荐，所有乙肝表面抗原（HBsAg）阳性者，无论其临床表型（如慢乙肝、肝硬化等）如何，均需至少进行一次丁肝筛查。结合我国实际情况，我认为在目前无法实现普遍筛查的前提下，应采取分层筛查策略，兼顾防控效果与经济成本、医疗资源现状：在新疆、内蒙古等高流行区，对所有HBsAg阳性者实施普遍筛查；在低流行区，仅对HBsAg阳性的高风险人群进行筛查。

其中，高风险人群主要指经血液途径传播风险较高的人群，包括静脉药瘾者、HIV感染者、男同性恋者及透析患者等。需要明确的是，由于我国目前医疗安全水平很高，通过规范透析途径感染的实际风险极低，但基于理论感染风险考量，仍将透析患者纳入高风险筛查范围。高风险人群的筛查并非仅进行一次，因其感染风险长期存在，建议每年进行一次随访筛查；而无相关高风险行为的人群，筛查一次无异常后可不再随访。此外，对于乙肝病情已得到控制（如服用核苷类似物治疗）但病情仍在进展的活动性肝炎患者，也需筛查丁肝，以明确病情进展的原因。

国际上有一种推荐的筛查方式称为“触发式检测”或“反应式检测”（reflex testing），即当患者检查发现HBsAg阳性时，无需征求患者意见，立即开展丁肝筛查，该方式已在西方国家开展，并取得良好的效果，显著提高了筛查率。而在我国临床实践中，上述情况少见，也就是说乙肝患者绝大多数是长期随访者，新发现的较少。医师可根据当地丁肝流行情况，对于从未进行过丁肝筛查的患者，进行一次丁肝筛查。

在切断传播途径方面，丁肝与乙肝的传播途径完全一致，均以经血传播为主。因此，做好乙肝的防控措施，即可有效阻断丁肝传播，WHO及大量文献均明确这一观点。我国目前乙肝防控措施成效显著，母婴阻断、医疗安全管理、临床用血管理等工作均落实到位，这为丁肝传播途径的阻断奠定了良好基础。同时，社会层面需加强健康宣教，引导公众远离静脉药瘾等高危行为，进一步切断丁肝的传播途径。

在保护易感人群方面，目前尚无专门的丁肝疫苗，因此该环节的核心是做好乙肝防控，为健康人群接种乙肝疫苗——我国早已将新生儿乙肝疫苗接种纳入国家规划免疫，新生儿出生后即常规接种；成年人未感染乙肝者，可自愿接种乙肝疫苗。通过预防乙肝感染，从根本上降低丁肝感染风险。

从整体防控现状来看，我认为丁肝目前未对我国社会造成重大危害，且流行趋势将逐步下降。这主要是因为我国乙肝防控成效显著，乙肝感染人数减少，而丁肝感染需以乙肝感染为基础；同时，我国经血传播途径的防控措施落实到位，进一步降低了丁肝传播风险。以我所在科室为例，去年全年检测近万份样本，仅发现5例丁肝病例，且均未检出HDV RNA阳性；全国多个省份仍为丁肝零病例报告，也印证了丁肝整体危害较低的现状。但这并不意味着可以放松对丁肝的防控，目前专业领域及政府相关部门均高度重视丁肝防控相关工作。

此外，丁肝防控还需重视境外输入问题。研究发现，目前欧洲国家丁肝感染主要由新一代非洲移民输入，感染者多为年轻新移民。而我国周边多个国家和地区均为丁肝高流行地区，其中蒙古国HBsAg阳性人群中丁肝阳性率高达60%，我国被丁肝高流行国家所“包围”，防控境外输入尤为重要。这一工作涉及海关、疾控和医疗机构等多个部门，例如蒙古籍人员来我国就医时，需针对性开展丁肝检测。是否扩大入境人员筛查，尚需更多研究数据支持。

最后，抗病毒治疗也是减少丁肝传染源的重要措施。近年来丁肝治疗领域取得了新进展，目前已有两种抗病毒药物投入临床，其中布来韦肽已在欧盟获批上市；我国自主研发的立贝韦塔，其临床研究主要在蒙古国丁肝人群中开展，证明了抗病毒的有效性，已获批上市。通过抗病毒治疗实现HDV RNA转阴，可使患者转为单纯HBV感染，不再作为丁肝传染源，从防控角度而言，这也是重要的防控措施之一。