增强一种蛋白质，即可帮助大脑对抗阿尔茨海默病

研究概要：贝勒医学院的研究人员发现，通过增加一种名为Sox9的蛋白质，可以激活大脑中的星形胶质细胞，增强它们清除淀粉样蛋白斑块的能力。在已出现记忆问题等认知障碍的阿尔茨海默病小鼠模型中，提高Sox9水平不仅促进了斑块清除，还保护了认知功能。这一发现为阿尔茨海默病治疗提供了新思路——增强大脑自身支持细胞的清洁能力，而非仅仅靶向神经元或防止斑块形成。

激活星形脑细胞，或有助于清除阿尔茨海默病斑块并保护记忆。

贝勒医学院的研究人员发现大脑中存在一个内在机制，可以清除阿尔茨海默病小鼠模型大脑中已有的淀粉样蛋白斑块，同时帮助保护记忆和思维能力。这一发现的核心是星形胶质细胞——大脑中的星形支持细胞——它们可以被引导去清除阿尔茨海默病中常见的毒性斑块沉积物。

研究团队发现，增加Sox9（一种在衰老过程中调节星形胶质细胞活性的关键蛋白）的水平，可以显著提高这些细胞清除淀粉样蛋白斑块的能力。这一发现发表在《自然·神经科学》杂志上，指向了一种潜在的治疗策略——通过增强大脑自身的支持系统来减缓神经退行性疾病中的认知衰退。

星形胶质细胞与大脑功能

该研究第一作者崔东柱博士（Dong-Joo Choi）说：“星形胶质细胞执行着对正常大脑功能至关重要的多种任务，包括促进大脑通讯和记忆存储。随着大脑衰老，星形胶质细胞表现出深刻的功能改变；然而，这些改变在衰老和神经退行性变中的作用尚不清楚。”崔东柱在贝勒医学院细胞与基因治疗中心和神经外科系完成了这项工作，现任德克萨斯大学休斯顿健康科学中心分子医学研究所神经免疫学与胶质生物学中心助理教授。

Sox9与衰老的星形胶质细胞

在这项研究中，研究人员旨在更好地了解星形胶质细胞如何随年龄变化，以及这些变化如何与阿尔茨海默病相关。他们聚焦于Sox9，因为它控制着衰老星形胶质细胞中许多基因的活性。

该研究通讯作者迪尼恩博士（Benjamin Deneen）说：“我们操控Sox9基因的表达，以评估其在维持衰老大脑和阿尔茨海默病模型中星形胶质细胞功能中的作用。”迪尼恩是贝勒医学院神经外科系教授、拉塞尔·J·布拉特纳和玛丽安·K·布拉特纳讲席教授、癌症神经科学中心主任、丹·L·邓肯综合癌症中心成员，以及德克萨斯儿童医院简与丹·邓肯神经研究所首席研究员。

在已出现症状的小鼠中进行测试

崔东柱说：“我们实验设计的一个重要点是，我们使用的是已经出现认知障碍（如记忆缺陷）和大脑中已有淀粉样蛋白斑块的阿尔茨海默病小鼠模型。我们认为，这些模型比那些在斑块形成之前就进行此类实验的模型更能反映我们在许多有阿尔茨海默病症状的患者身上看到的情况。”

为了测试他们的方法，研究人员在这些小鼠中增加或消除Sox9，并在六个月内追踪它们的认知表现。研究人员评估了动物识别熟悉物体和环境的能力。在研究结束时，团队测量了大脑中积聚了多少斑块。

增强Sox9改善斑块清除和记忆

结果显示出明显的对比。降低Sox9水平导致斑块积聚更快、星形胶质细胞结构更简单、清除淀粉样蛋白沉积的能力降低。增加Sox9则产生相反的结果，增强了星形胶质细胞活性，改善了其结构复杂性，促进了斑块清除。

重要的是，Sox9水平较高的小鼠保持了更好的认知功能，这表明激活星形胶质细胞清除斑块有助于减缓与阿尔茨海默病相关的智力衰退。

迪尼恩说：“我们发现，增加Sox9表达会触发星形胶质细胞摄取更多的淀粉样蛋白斑块，像吸尘器一样将它们从大脑中清除。目前大多数治疗都集中在神经元上，或试图防止淀粉样蛋白斑块的形成。这项研究表明，增强星形胶质细胞的自然清洁能力可能同样重要。”

阿尔茨海默病治疗的新方向

研究人员强调，需要更多的研究来了解Sox9在人类大脑中随时间如何发挥作用。即便如此，这一发现为旨在利用星形胶质细胞作为对抗神经退行性疾病天然防御的新疗法打开了大门。

该研究得到了美国国立卫生研究院的资助，以及大卫与尤拉·温特曼基金会、尤妮丝·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所、休斯顿卫理公会医院和贝勒医学院共享资源的额外支持。

参考文献：Astrocytic Sox9 overexpression in Alzheimer’s disease mouse models promotes Aβ plaque phagocytosis and preserves cognitive function.Nature Neuroscience, 2025; 29 (1): 88.DOI:10.1038/s41593-025-02115-w

文章来源：贝勒医学院

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