Adv Sci | 黄佳国团队开发肾细胞癌免疫治疗监测的无创成像与尿液分析技术

免疫治疗为肾细胞癌（RCC）患者带来了新希望，但受限于免疫抑制性肿瘤微环境的异质性，仅有部分患者能真正获益（客观缓解率不足30%）。现有的监测手段（如组织活检或传统影像学）往往受到取样偏差、侵入性或缺乏功能状态指示等限制，目前临床上迫切需要一种能够实时、动态监测患者免疫反应并早期区分免疫治疗敏感者的有效无创评估手段。

近日，中山大学药学院黄佳国教授团队，在Advanced Science杂志发表题为BioorthogonalFluorogenic Reporters for Noninvasive Imaging and Urinalysis of Immunotherapeutic Response in Renal Cell Carcinoma的研究型论文，报道了一种可经肾脏清除的生物正交近红外荧光探针（BGRs），及其在无创动态评估肾细胞癌免疫治疗效果中的应用。与现有的“常亮型（always-on）”信号且背景干扰大的探针相比，这种新型智能探针可以通过肿瘤微环境特异性的双重酶激活和生物正交点击反应点亮荧光，不仅实现了活体肾肿瘤中颗粒酶B（GzmB）的高信噪比精准成像，还能通过无创便捷的光学尿液分析灵敏监测临床患者的免疫治疗效果，实现免疫治疗早期精准分型与无创监测。

研究团队巧妙设计并合成了一种具有“双重响应-生物正交点击-组装”机理的荧光探针（BGRs）。在正常的生理状态下，BGRs探针处于无荧光状态，并且凭借其高亲水性，能够高效的经肾脏排出体外（~80% ID）。然而，当探针富集于肾癌病灶时，肿瘤微环境内高表达的GSH和效应T细胞分泌的GzmB可激活探针，进而触发腈-氨基硫醇（NAT）生物正交点击反应，使探针近红外荧光恢复，同时探针自组装显著延长了探针在肿瘤部位的滞留时间，从而实现了高信噪比的靶向激活成像。利用这一精妙的设计，研究团队在原位肾癌小鼠模型中，成功对NLG919、Imiquimod、BMS-1及BEC等多种免疫治疗药物的疗效进行了实时在体荧光监测。结果显示，活体水平的成像信号强度与流式细胞术检测到的真实GzmB水平高度正相关（Pearson's r = 0.8897），充分证明了该探针能够灵敏地原位监测不同免疫治疗药物的疗效。

更为重要地是，研究证实了GzmB是肾癌免疫治疗中可靠的尿液生物标志物，这赋予了该探针极具转化潜力的临床价值。在对21例临床肾癌患者和10例健康志愿者的尿液样本测试中，基于BGRs探针的尿液分析能够精准监测患者治疗前后的免疫激活状态，接受有效治疗组患者尿液的荧光增强显著高于未治疗组。不仅如此，该方法还能在纵向随访中，清晰描绘出单个患者治疗前后尿液GzmB水平的动态波动轨迹。

综上所述，这项工作开发了一类极具临床转化潜力的新型肾脏可清除生物正交近红外荧光探针。该研究不仅成功突破了肾癌免疫治疗活体监测背景干扰大、特异性低的长期技术瓶颈，更为基于体外光学尿液分析的即时、无创免疫诊断提供了一种极具普适性的转化策略。这种创新的探针设计原则，未来有望进一步拓展应用于前列腺癌、膀胱癌等更多泌尿系统肿瘤免疫治疗的精准分层、疗效追踪与治疗方案优化中，为临床肿瘤精准免疫治疗提供了强大的工具。

中山大学博士研究生杨星月、梁保帅，中南大学湘雅二医院符亮民博士为该论文的共同第一作者。中山大学黄佳国教授，重庆医科大学附属大足医院吴柯教授，周娅博士为论文共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202524298

制版人：十一

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