Cancer Cell：T细胞通过释放细胞外囊泡DNA，增强抗原呈递和抗肿瘤免疫

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在过去十年中，免疫疗法彻底改变了癌症治疗，显著提高了患者的生存率。有效的抗肿瘤免疫依赖于细胞毒性 CD8+ T 细胞对主要组织相容性复合体（MHC）依赖性肿瘤抗原的识别以及其细胞杀伤功能的激活。成功的抗原呈递首先涉及抗原呈递细胞（APC），例如树突状细胞（DC）对肿瘤抗原的摄取，随后是 CD8+ T 细胞的启动以及对 MHC-I 结合抗原的识别。

肿瘤常常通过破坏抗原加工和呈递（APP）以及表达抑制信号（例如 PD-L1）来逃避免疫监视，从而抑制肿瘤特异性 T 细胞。虽然免疫检查点抑制剂（ICI）可以恢复 T 细胞活性，但肿瘤往往会下调或失去 MHC 表达，破坏参与抗原蛋白水解、递送和加载到 MHC 分子上的关键基因，并分泌抑制免疫的因子，从而损害 DC 的交叉呈递。因此，APP 机制的破坏是大多数癌症类型免疫原性差和对免疫治疗反应率低的关键驱动因素。

迄今为止，干扰素（IFN），尤其是 IFN-γ 信号传导是已知唯一能上调免疫细胞中 APP 通路的机制，但其在肿瘤微环境中的复杂且相互矛盾的作用限制了其在癌症治疗中的效果。因此，找到替代机制来增强肿瘤抗原呈递可能会带来更有效 的抗 肿瘤免疫反应。

2026 年 4 月 30 日，威尔康奈尔医学院David Lyden、Irina R.Matei、Zhang Haiying作为共同通讯作者，Hu Mengying、Liu Di-Ao作为共同第一作者，在Cancer Cell期刊发表了题为：Activated T cell extracellular vesicle DNA transfer enhances antigen presentation and anti-tumor immunity 的研究论文。

该研究表明，活化的 T 细胞来源的细胞外囊泡（ATEV） 通过向细胞核内转移 DNA，增强抗原加工和呈递（APP）和抗肿瘤免疫，因此，ATEV 可作为一种无细胞免疫疗法，用于克服肿瘤的免疫逃逸。

细胞外囊泡（EV）是所有活细胞自然释放的纳米颗粒，其中包含着蛋白质、脂质和遗传物质，有助于细胞间通讯。EV 内部和表面均携带有基因组 DNA（gDNA）和线粒体 DNA（mtDNA），但这些细胞外囊泡 DNA（EVDNA）的功能仍鲜为人知。

该团队近期的研究强调了免疫发育通路和基因在调控各种肿瘤细胞类型中 EVDNA 包装过程中的关键作用，并展示了肿瘤来源的 EVDNA 如何启动肝脏中库普弗细胞（Kupffer cell）介导的抗肿瘤免疫以防止转移性进展。这引发了这样一种可能性，即来自免疫细胞（例如 T 细胞）的 EVDNA 也可能具有免疫相关功能。

在这项最新研究中，研究团队发现了一种新机制——活化的T细胞来源的细胞外囊泡（Activated T cell-derived Extracellular Vesicle，ATEV）驱动一个正向反馈循环，从而在正常生理状态和癌症中增强抗原呈递和免疫应答。ATEV 诱导的免疫原性依赖于细胞外囊泡双链 DNA（EVDNA），其含量显著丰富，且主要由富含免疫相关基因的基因组 DNA构 成，包括编码 APP 机制相关蛋白的基因。

从机制上来说，ATEV 封装的颗粒酶 B（Gzmb）破坏了受体细胞的核膜，促进了核内转移以及随后编码 APP 基因的 EVDNA 的瞬时表达。使用 DNase 处理可去除大部分 ATEV-DNA，消除 APP 的上调，进而抑制 T 细胞的激活及其向肿瘤的募集。

值得注意的是，ATEV 有望成为一种无细胞免疫疗法，能够恢复 APP 功能，并在对免疫治疗耐药的肿瘤中与检查点阻断疗法产生协同作用。

该研究的核心发现：

• 活化的 T 细胞分泌大量细胞外囊泡 DNA（AT-EVDNA）•

• AT-EVDNA 主要来自新合成的富含免疫相关基因内容的基因组 DNA；

• 通过颗粒酶 B 介导的 EVDNA 核内转移，ATEV 增强了抗原呈递；

• ATEV 作为无细胞免疫疗法，能够克服肿瘤的免疫逃逸。

总的来说，这项研究揭示了一种由活化的T细胞来源的细胞外囊泡（Activated T cell-derived Extracellular Vesicle，ATEV）介导的、短暂的、非病毒基因递送机制，该机制能够增强抗原加工和呈递（APP）和抗肿瘤免疫，同时限制自身免疫的发生。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(26)00177-7