Adv Sci丨曹雪涛团队揭示棕榈酰基转移酶ZDHHC20调控抗病毒天然免疫的新机制

天然免疫是机体 抵御 病原体入侵的第一道防线。 带有模式识别受体的免疫细胞 能够感知病毒入侵时 释放的核酸 等“危险信号” ， 激活下游信号通路，进而诱导 I 型干扰素 等 抗病毒分子的表达。 这一过程 对于机体维持稳态至关重要，干扰素产生不足 会造成 感染，而产生过多会造成组织损伤，甚至引发自身免疫病，因此天然免疫反应的活化和消退需要精密的调控机制。细胞代谢水平以及免疫微环境中的代谢物能够影响巨噬细胞发挥功能，然而如何调控抗病毒免疫应答 仍存在研究空白 。

近日， 中国医学科学院基础医学研究所曹雪涛院士团队在Advanced Science杂志在线发表题为Palmitic acid promotes antiviral innate immunity via ZDHHC20-mediated CMPK2 palmitoylation的研究论文。揭示了棕榈酸通过共价结合胞苷/尿苷单磷酸激酶CMPK2，增强抗病毒免疫应答的新机制，并提出利用小分子强化该通路进而抑制RNA病毒复制的新策略。

该研究使用代谢小分子化合物库对病毒感染情况下巨噬细胞产生 I 型干扰素的 调控元件 进行了筛选，锁定棕榈酸 为 天然免疫应答 的正向调控小分子 ，且该作用依赖蛋白 质 翻译后修饰途径，即棕榈酰化。 进一步使用 小干扰 RNA 文库 筛选 巨噬细胞内 高 表达的棕榈酰基转移酶，鉴定 出 ZDHHC20 能够显著促进 RNA 病毒感染 情况下 巨噬细胞 IFN-I 的产生。通过定量蛋白质修饰组学寻找 修饰 底物，发现 ZDHHC20 能够催化棕榈酸结合到 CMPK2 的 C137 和 C153 位点，通过将 CMPK2 锚定到线粒体，维持其下游代谢产物 ddhCTP 的产生，直接抑制病毒的复制。同时， CMPK2 能够通过 直接 结合热休克蛋白 HSP60 调控 线粒体稳态， 进而维持 关键抗病毒蛋白 MAVS 的蛋白稳定性， 激活 下游 TBK1-IRF3-IFN 天然免疫信号通路。小鼠体内实验表明，敲除 ZDHHC20 基因的小鼠品系对多种 RNA 病毒感染均表现出更弱的抵抗能力，揭示了 CMPK2 棕榈酰化修饰具有重要的生物学意义。同时发现短期的高棕榈酸饮食可以通过该通路促进 IFN-I 的产生，抑制病毒的复制。体外生化实验证明去棕榈酰化酶 PPT1 可以去除 CMPK2 的棕榈酰化修饰 ， 使用 PPT1 的特异性抑制剂 DC661 能够抑制 上调天然免疫应答 ， 更有效地清除 RNA 病毒感染。

图 1 ： ZDHHC20 响应 RNA 病毒 感染 促进抗病毒免疫应答的模式图

综上所述，该研究揭示了小分子代谢 物棕榈酸以及 ZDHHC20 通过促进 CMPK2 发生 棕榈酰化修饰，激活抗病毒 天然 免疫的关键作用，构建 了 脂质介导的蛋白翻译后修饰与核苷酸、线粒体代谢之间的交叉调控网络 。 并提出了 使 用 PPT1 的抑制剂 DC661 治疗临床感染性疾病的潜在 方案 。

中国医学科学院基础医学研究所助理研究员王羽佳 及 曹雪涛院士为 本 文 共同 通讯作者，王羽佳及南开大学崔增慧博士为 本 文的共同第一作者。

论文链接：http://doi.org/10.1002/advs.75209

制版人：十一

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