Sci Immunology丨张连军团队揭示柠康酸维持CD8+ T细胞干性并增强抗肿瘤功能的新机制

肿瘤微环境中的代谢物是 T 细胞功能的“ 隐形 指挥官”。 衣康酸（ Itaconic acid ）作为 免疫 代谢领域的熟面孔，由髓源抑制细胞（ MDSC ） 等 产生 且在肿瘤微环境中大量富集 ， 可显著 抑制 CD8 + T 细胞增殖 与 效应 功能，削弱肿瘤免疫应答。 柠康酸 作为 衣康酸家族成员之一， 同样 在免疫器官中富集 （ Metabolites, 2021, 26;11(5):270 ） ， 其 在 T 细胞中扮演的是“同谋”还是“卧底”目前尚不清楚 。

202 6 年 5 月 1 日 ，中国医学科学院系统医学研究院 / 苏州系统医学研究所张连军团队 联合 苏州大学附属第二医院张力元团队、洛桑大学Ping-Chih Ho团队 及 苏州市立医院国风团队合作在 Science Immunology 上 发表题为 Citraconate preserves T cell stemness and antitumor immunity 的研究论文 ，发现柠康酸不仅无害，反而是维持CD8+T细胞干性、抑制铁死亡并增强抗肿瘤免疫的“代谢援军”。该研究首次揭示了柠康酸通过PDE1A-cAMP-ALOX5信号轴重塑T细胞代谢与命运，为肿瘤免疫治疗提供了新的代谢干预靶点和联合策略。

冷肿瘤对免疫检查点阻断（ ICB ） 治疗 响应 较差 ， 其 根本原因之一是 肿瘤微环境 的代谢应激（低氧、低葡萄糖等）导致浸润的 CD8 + T 细胞发生耗竭，丧失干性特征，存活时间缩短及效应功能下降 。 研究团队通过体外模拟肿瘤微环境 条件 （低氧 1% ，低葡萄糖 0.5 mM ） 及 慢性抗原刺激诱导 T 细胞耗竭 ，结合 人 / 鼠肿瘤组织 多组学及质谱分析 ， 发现柠康酸在低氧 环境 、肿瘤组织 及耗竭样 T 细胞中 含量 显著降低，而衣康酸 水平则 明显 升高。 这说明，尽管两者结构相似，同属衣康酸家族，但它们在免疫应激中的代谢响应模式截然不同，提示柠康酸可能具有独特的 T 细胞功能调控作用。 机制 层面 ， 研究团队发现 柠康酸 能够 显著 改善耗竭 T 细胞的线粒体形态及功能 ， 诱导 代谢重编程，提高线粒体氧化磷酸化（ OXPHOS ） 水平 ， 减少 花生四烯酸 等介导的 脂质过氧化 及 铁死亡。 进一步 深入 研究 发现 ，柠康酸通过 钙离子 / NFAT 信号通路下调 PDE1A 表达，从而维持耗竭 T 细胞的 cAMP 水平及 PKA-CREB 信号 通路活性 ， 最终 负 向 调控 ALOX5 的转录 。 ALOX5 是催化花生四烯酸脂质过氧化的关键酶， 其表达下降可有效抑制铁死亡。 这些结果说明， 柠康酸 切断了导致 T 细胞“过劳死”（铁死亡）的分子链条，让 T 细胞在恶劣的肿瘤微环境中既能保持“干细胞样”的自我更新能力，又能长期发挥杀伤功能。这一发现将铁死亡、 T 细胞干性与肿瘤免疫治疗三个前沿领域有机串联 。

研究 团队 在 慢性 LCMV 感染模型及 多种 小鼠肿瘤模型 中 进行了体内 验证 。结果显示， 经 柠康酸预处理的 CD8 + T 细胞在体内 表现出更强的干性维持能力 ： 慢性感染模型中 T 细胞比例增多，病毒 载量下降 ； 肿瘤 模型中 T 细胞 细胞存活 率 、效应功能及 抗肿瘤能力 均 显著增强 。 值得一提的是 ，柠康酸 预处理的 CAR-T 细胞也 显示出类似的功能提升 ，提示这一策略在细胞免疫治疗中具有应用潜力。 此外，通过 灌胃 或 瘤内注射柠康酸联合 PD-L1 抗体治疗 ， 可 进一步协同 增强 T 细胞的抗肿瘤 作用， 延长小鼠生存期， 表明 柠康酸 具有与 ICB 联合应用的临床 前景 。 研究团队还发现，在 CD8 + T 细胞中特异 性 敲除或抑制 ALOX5 ，同样能够显著 增强 T 细胞的抗肿瘤能力 ，进一步验证了 ALOX5 作为调控 T 细胞功能关键靶点的重要性 。

在 临床 转化方面 ， 该研究提供了 ： 1 ） 干预靶点：抑制 ALOX5 或补充柠康酸，均可增强 T 细胞功能，且柠康酸作为天然代谢物具有良好的安全性和成药潜力； 2 ） 联合策略：柠康酸（口服或瘤内注射）与 PD-L1 抗体协同增效， 为 冷肿瘤的免疫治疗提供了“代谢增敏”新思路； 3 ） 预测标志物： TCGA 数据库分析 显示 ，在多种肿瘤 类型 中 ， ALOX5 和 PDE1A 的表达与 T 细胞耗竭相关指标呈正相关 。在 接受 ICB 治疗的肺癌 患者样本中 ， 这两个分子 的 高 表达与治疗响应 不佳及不良预后相关 ， 提示 它们 可作为 评估 ICB 疗效 的 的潜在生物标志物 。

苏州 系统 医学研究 所张连军研究员、苏州大学附属第二医院 （核工业总医院）副院长 张力元 教授 、 瑞士 洛桑大学 Ping-Chih Ho 教授和苏州市立医院国风主任为该论文的共同通讯作者。系统所李文辉副研究员、葛敏敏助理研究员、北京协同医学院博士研究生罗子怡和倪敏菊为该论文的共同第一作者。

张连军，中国医学科学院系统医学研究院 / 苏州系统医学研究所研究员，北京协和医学院博士生导师，免疫与炎症全国重点实验室核心成员 。 课题组长期致力于肿瘤免疫治疗新策略开发及转化研究，截止目前共计发表文章 60 余篇，他引 6000 余次，其中以最后通讯作者在 Science Immunology （ 2026 ）、 Immunity (2025) 、 Cellul ar & Molecular Immunology (2025 ， 2023 ， 2021) 、 Cell Reports Medicine (2025) 、 Cell Metabolism (2020) 、 Trends in Cancer (2025 ， 2020) 等杂志发表 SCI 论文 20 余篇。 欢迎具备 蛋白质设计与进化 、 人工智能、 计算生物学 、肿瘤 / 细胞 / 免疫生物学、 细胞代谢等 背景、对肿瘤免疫治疗研究有兴趣的博士或即将毕业博士加入团队。

10.1126/sciimmunol.adz0348

制版人： 十一

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