PNAS丨黄启超/邢金良团队揭示线粒体融合异质性驱动混合型肝癌发生新机制

肿瘤异质性是恶性肿瘤难治、易复发和预后差的重要原因。同一个肿瘤内部，不同癌细胞往往可以表现出不同的形态、分化方向和生物学行为，这也是肿瘤治疗中最具挑战性的问题之一。混合型肝细胞-胆管细胞癌（combined hepatocellular-cholangiocarcinoma，cHC）正是肿瘤异质性的典型代表。这类肝癌在同一肿瘤中同时含有肝细胞癌样成分和胆管癌样成分，临床恶性程度高、复发风险大、治疗选择有限，患者总体预后较差。长期以来，研究者一直试图回答一个关键问题：为什么同一个肿瘤会同时“长出”两种不同类型的癌细胞？现有研究多从基因突变、信号通路或肿瘤微环境角度寻找答案，而细胞器状态，尤其是线粒体形态变化在其中的作用，尚未得到充分关注。

近日，空军军医大学黄启超教授、邢金良教授团队在美国国家科学院院刊PNAS在线发表题为 Mitochondrial fusion heterogeneity drives bidirectional tumor phenotypic transition in combined hepatocellular–cholangiocarcinoma的研究论文。该研究发现，肿瘤细胞内部线粒体融合受损程度的差异，可驱动混合型肝细胞-胆管细胞癌中两种不同肿瘤表型的形成。换言之，线粒体并不只是肿瘤代谢的“能量工厂”，其动态变化本身也可能决定肿瘤细胞走向何种分化命运。

该研究的一大创新点在于，研究团队不再将线粒体动力学异常看作肿瘤中的均一性变化，而是首次突出“线粒体融合异质性”这一概念。以往研究通常关注肿瘤细胞整体上线粒体融合或分裂是否异常，而该研究进一步提出：同一肿瘤内部，不同细胞线粒体融合受损程度不同，可能正是造成肿瘤表型复杂化的重要原因。

为验证这一设想，研究团队在小鼠肝脏肿瘤发生背景下，建立了线粒体融合关键基因 Mfn1 或 Mfn2 的马赛克敲除模型，使部分肝细胞出现线粒体融合障碍。令人意外的是，在多种经典肝癌模型中，这种线粒体融合受损的异质性均可高频诱导混合型肝细胞-胆管细胞癌形成，而对照小鼠主要形成典型肝细胞癌。这一结果提示，线粒体融合异常并非肿瘤进展的简单伴随现象，而可能直接参与混合型肝癌的发生。

研究团队进一步在人类临床样本中验证了这一发现：胆管癌样区域的线粒体融合蛋白MFN1和MFN2表达明显低于肝细胞癌样区域；电镜观察也显示，胆管癌样细胞中的线粒体更加碎片化，提示其线粒体融合受损更为严重。这说明，小鼠模型中观察到的现象并非偶然，而是与人类混合型肝癌的真实病理特征高度一致。更关键的是，研究团队通过“救援实验”证明，恢复线粒体融合能力可以明显抑制混合型肝癌的形成。在Mfn1缺失背景下重新表达MFN1后，小鼠肿瘤负荷显著下降，生存期延长，原本高频出现的混合型肝癌表型也被明显抑制。这一结果进一步证明，线粒体融合障碍是推动cHC发生的重要因素，也提示线粒体融合相关分子可能成为未来干预此类肿瘤的新方向。

机制方面，研究团队发现，不同程度的线粒体融合受损会导致不同水平的氧化应激信号。轻度受损倾向于促进肝细胞癌样表型形成，而重度受损则更容易推动胆管癌样表型出现。该过程与HNF4α和HES1等细胞命运调控因子有关。简而言之，线粒体融合受损程度不同，可能为肿瘤细胞提供了不同的“命运指令”，最终导致同一肿瘤中出现两种不同的癌细胞类型。

总体而言，该研究从细胞器动态变化角度，为混合型肝细胞-胆管细胞癌的发生提供了全新解释。研究不仅揭示了线粒体融合异质性与肿瘤表型异质性之间的因果关系，也将线粒体动力学研究从传统的代谢调控层面，进一步拓展到肿瘤细胞命运决定和谱系分化调控层面。

据悉，空军军医大学陈琳（现德州学院副教授）、王大林博士、秦伟栋硕士为论文共同第一作者，空军军医大学黄启超教授和邢金良教授为论文共同通讯作者。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2521310123

制版人： 十一

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