Cell：熊晓犁/展鹏/裴荣娟/何俊/陈新文合作，理性设计致命传染病解药

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

副粘病毒科（Paramyxoviridae）包含一组病毒，尽管在宿主特异性和疾病表现方面存在差异，但它们具有保守的基因组结构，并且可能具有相关的复制策略。副粘病毒科中，麻疹病毒属（Morbillivirus）、呼吸道病毒属（Respirovirus）、亨尼帕病毒属（Henipavirus）得到了最为广泛的研究。麻疹病毒属包括引起人类呼吸道传染病的麻疹病毒（MeV）以及导致羊和山羊瘟疫的小反刍兽疫病毒（PPRV） ； 呼吸道病毒属包括多种导致儿童和成人呼吸道疾病的副流感病毒；亨尼帕病毒属包括尼帕病毒（NiV）和亨德拉病毒（HeV） 这两种致死率极高的生物安全四级（BSL-4）病毒。然而，目前尚无专门针对副粘病毒科的抗病毒药物获得批准。

2026 年 4 月 29 日，中国科学院广州生物医药与健康研究院熊晓犁研究员、山东大学药学院展鹏教授、中国科学院病毒研究所裴荣娟研究员、中国科学院广州生物医药与健康研究院何俊研究员、广州实验室陈新文研究员作为共同通讯作者（薛璐‌、Gui Jiacheng、Gao Shenghua、Gao Xiaoxiao、Chang Tiancai、Pan Hainei为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Differential inhibition of Morbillivirus and Henipavirus polymerases by ERDRP-0519 and structure-guided inhibitor optimization 的研究论文。

ERDRP-0519是一款 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRp）抑制剂，原本是针对麻疹病毒（MeV）研发的，该研究发现，其对尼帕病毒（NiV）也有抑制作用，但效力有所降低，研究团队通过结构分析揭示了这种差异性抑制作用的基础，基于这些发现，研究团队成功改造出了针对尼帕病毒的更优抑制剂，从而为应对尼帕病毒感染等缺乏特效药的致命传染病带来了新希望。

该研究的核心发现：

• 麻疹病毒抑制剂 ERDRP-0519 对尼帕病毒具有交叉抑制作用，但效力降低；

• ERDRP-0519 与麻疹病毒聚合酶的结合力强于尼帕病毒聚合酶；

• ERDRP-0519 通过阻碍 RNA 和核苷酸结合来抑制 RNA 合成；

• 基于结构的衍生物可增强对尼帕病毒聚合酶的抑制作用。

一款药物的意外发现

ERDRP-0519是一种 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRp）抑制剂，最初是为对抗麻疹病毒（MeV）而设计的。麻疹病毒属于副粘病毒科麻疹病毒属（Morbillivirus），是一种高度传染的人类呼吸道病原体。在实验室测试中，ERDRP-0519 对麻疹病毒及其近亲——导致羊瘟的小反刍兽疫病毒（PPRV）——都表现出极强的抑制能力。

然而，在这项最新研究中，研究团队意外发现：这款针对麻疹病毒设计的药物，还能抑制另一种完全不同的病毒——尼帕病毒（NiV）。尼帕病毒属于副粘病毒科亨尼帕病毒属（Henipavirus），是一种被列为生物安全防护最高等级——生物安全四级（BSL-4）的致命病原体，可通过果蝠传播给猪，再传染给人，引发致命的呼吸道和神经系统感染，死亡率可高达 70%，目前尚无批准的特效药。

不过，ERDRP-0519 对尼帕病毒的抑制效果远不如麻疹病毒，其效力降至约百分之一。这个有趣的差异引起了研究人员的浓厚兴趣：为什么同一款药物对“近亲”病毒效果拔群，对“远亲”病毒却大打折扣？

深入病毒核心：看清抑制剂如何“卡位”

为了解开这个谜题，研究团队利用冷冻电镜技术，解析了 ERDRP-0519 与麻疹病毒、小反刍兽疫病毒以及尼帕病毒的聚合酶复合物结合后的高分辨率三维（3D）结构。

这些聚合酶是 RNA 病毒的“复制机器”，负责读取病毒基因并合成新的 RNA，是病毒繁殖的关键。如果能让这个“机器”停工，病毒就无法复制。

结构图清晰地显示，ERDRP-0519 像一把勺子，精准地插入了三种病毒聚合酶掌状结构域上一个形状相似的“口袋”里。这个口袋由聚合酶上几个关键的功能模体（A-D 模体） 围成，靠近催化中心。

关键差异浮出水面：

1、结合更紧密：ERDRP-0519 与两种麻疹病毒属病毒的聚合酶的“口袋”内壁贴合得严丝合缝，形成了更多、更强的相互作用（例如额外的氢键和疏水接触）。

2. 代价更高：当 ERDRP-0519 结合尼帕病毒聚合酶时，需要迫使聚合酶上一个名为 GDNE 环的关键部分发生显著的构象改变，这需要额外耗费能量，导致了它与尼帕病毒聚合酶的结合亲和力降低了约 60 倍，这一发现完美解释了药效差异。

抑制原理：物理“占位”，阻断复制

那么，ERDRP-0519 具体是如何让病毒的“复制机器”停摆的呢？

通过将结合了 ERDRP-0519 的病毒聚合酶结构与正在工作的病毒聚合酶结构进行比，研究团队发现了一个直观的机制：物理占位与空间冲突。ERDRP-0519 结合的位置，正好是病毒 RNA 模板和原料核苷酸进入聚合酶催化中心并发生反应的“交通要道”。抑制剂的存在，就像在机器运转的齿轮间卡进了一个楔子——

• 阻断模板：ERDRP-0519 的部分结构会与病毒 RNA 模板的末端发生空间碰撞，阻止模板正确定位。

• 抢占工位：ERDRP-0519 的另一部分结构直接占据了新生 RNA 链、模板链以及原料核苷酸本应结合的位置。

• 扭曲结构：ERDRP-0519 的结合还导致催化中心附近的关键结构发生形变，使其无法正常执行功能。

简单说，ERDRP-0519 通过空间位阻效应，物理性地阻碍了病毒 RNA 合成的所有关键步骤，无论是从头开始合成还是延伸 RNA 链。

从“知其然”到“知其所以然”：设计更强效的抑制剂

理解了药效差异的分子根源，研究便进入了更激动人心的阶段——理性药物设计。

既然知道 ERDRP-0519 对尼帕病毒效果较弱是因为结合的不够紧密，那么能否通过改造它的结构，让它与尼帕病毒聚合酶结合得更好呢？

研究团队根据结构信息，对 ERDRP-0519 的分子骨架进行了精准改造，设计出了两种新衍生物：GL22和G671。这两种新分子在原有结构上延伸出了新的“触手”，旨在与尼帕病毒聚合酶上更多的区域形成相互作用。

实验结果表明，这一策略成功了！新设计的衍生物，特别是 G671，在生化水平上对尼帕病毒聚合酶表现出了更强的抑制效力。这标志着研究从“发现现象”迈向了“主动设计”，为开发针对尼帕病毒等致命病毒的特效抗病毒药物开辟了一条清晰的道路。

总结与展望

这项研究不仅首次在原子水平揭示了非核苷类抑制剂如何抑制副粘病毒科（麻疹病毒、尼帕病毒）的聚合酶，更重要的是，它展示了一条完整的抗病毒药物研发路径：

1. 发现先导化合物（ERDRP-0519 对麻疹病毒有效）。

2. 发现新用途（交叉抑制尼帕病毒）。

3. 解析结构机制（阐明效力差异的根源）。

4. 基于结构进行优化（设计出效果更强的衍生物）。

该研究为应对尼帕病毒等当前缺乏治疗手段的致命病毒威胁提供了新的候选药物和明确的优化方向。未来，基于此类结构信息，科学家们有望设计出特异性更强、效力更高的广谱或特异性抗病毒药物，为守护全球公共卫生安全增添新利器。

2025 年 7 月 7 日，上海科技大学张贺桥团队在Cell期刊发表了题为：Structures of the measles virus polymerase complex with non-nucleoside inhibitors and mechanism of inhibition 的研究论文。

该研究解析了麻疹病毒（MeV）聚合酶复合物及其与非核苷抑制剂ERDRP-0519结合后的结构，并揭示了抑制机制，发现其能同时抑制麻疹病毒和尼帕病毒的聚合酶，为针对这两种尚无药可用的病毒的抗病毒药物理性设计奠定了基础。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.011

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00683-X