癌变初期的秘密揭开了！今日《自然》破解肿瘤进展的关键策略

肺癌是死亡率极高的癌症类型之一，其中肺腺癌是最常见的类型。大多数患者在确诊时已处于晚期，治疗选择有限且预后不佳。那么，肿瘤究竟是如何从一个正常的细胞开始，最终发展成致命疾病的呢？今日，一项发表在《自然》杂志上的研究，为我们揭开了肿瘤早期阶段的神秘面纱。

长期以来，人们往往将肿瘤视为一组疯狂增殖的癌细胞。然而，纪念斯隆·凯特琳癌症中心的研究人员发现，一个肺细胞刚刚发生基因突变时，并不会立刻变成凶猛的癌细胞。相反，它会先向周围的健康细胞发出信号，逐步改变局部环境，为日后的扩张铺平道路。在新研究中，研究团队首次还原了这一过程的详细步骤。

研究的焦点是一种名为“肺泡2型细胞”的肺干细胞。这种细胞在正常肺组织中负责维持气体交换区域的稳态，并在肺损伤后参与修复工作。不过，当这些细胞产生促癌的KRAS基因突变后，情况就开始发生变化了。

在小鼠模型中，研究者激活了肺泡2型细胞中的KRAS突变。他们发现，这些突变细胞在癌变极早期就进入了一种“再生样状态”。这种状态看起来很像肺组织受伤后在进行自我修复，但是仔细分析却显示它有着其他完全不同的特征。

图片来源：123RF

首先，这些拥有KRAS突变的细胞会大量分泌一种名为“双调蛋白”的信号分子。这种蛋白可以作用于周围的成纤维细胞，激活成纤维细胞表面的EGFR受体，从而增强它们的促纤维化作用。

作者发现，成纤维细胞接收到信号后，会进入类似伤口愈合时的状态。它们开始大量分泌胶原蛋白等物质，在突变细胞周围形成一层纤维性支架，为癌细胞提供了有利的生长环境。

另一方面，成纤维细胞自身会继续分泌信号蛋白影响局部免疫细胞的行为。其中，巨噬细胞在该区域增多，但它们并不攻击突变细胞，反而开始分泌促进炎症和肿瘤生长的因子。

此外，中性粒细胞和调节性T细胞也会逐渐聚集。这些免疫细胞主要防止免疫系统过度反应，避免损伤身体自身组织。而在这一场景下，它们反而帮助突变细胞逃避了免疫监视和攻击。

综合来看，改造后的环境帮助癌突变细胞维持异常状态，进一步重塑周围组织。这一循环共同构成了一个适合肿瘤生长的微环境。

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研究者确认，这个由癌突变细胞-成纤维细胞-巨噬细胞构成的信号回路，对于肿瘤的早期形成是必需的。但如果切断它们之间的通讯网络，能否阻止肿瘤的发生？

他们使用了一种已获批的EGFR抑制剂，来阻断成纤维细胞接收信号。结果非常明显，成纤维细胞可以保持正常状态，不良的免疫反应没有出现，肿瘤的发展受到了抑制。

而直接从突变细胞中破坏双调蛋白表达基因时，也得到了同样的结果。这表明，突变细胞失去信号释放作用，或成纤维细胞无法接收信号都能阻止肿瘤发展。

作者指出，监测肺组织中双调蛋白的表达水平或特定成纤维细胞状态的变化，可能成为早期筛查肺腺癌的新方向。其次，那些已经用于治疗晚期肺癌的EGFR靶向药物，或许可以在高危人群中发挥预防作用，在肿瘤尚未成形时就将其扼杀在摇篮里。

参考资料：

[1] Cardoso, E.C., Lee, H., England, F.J. et al. Early fibrotic niches establish tumour-permissive microenvironments. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10399-6

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