重磅！葛均波/钱菊英教授团队发文系统阐述心血管衰老的网络机制与“年轻化”靶向干预策略

心血管疾病（CVD）长期位居全球发病率与死亡原因的首位，而老年人群正是承担这一疾病负担的核心群体。尽管现代医学在治疗急性心血管事件方面取得了显著进展，但残余心血管风险依然居高不下。传统的危险因素管理模式，已经难以完整解释老年个体持续累积的结构损伤、功能衰退与多器官并发症。如今，心血管衰老已不再被视作单纯的时间累积结果，而被科学界明确理解为一种可被识别、分层甚至干预的病理过程。

基于这一学术背景，复旦大学附属中山医院葛均波/钱菊英教授团队发表了题为“Cardiovascular ageing: hallmarks, signaling pathways, diseases and therapeutic targets”的重磅综述文章。该文章全面整合了心血管衰老的病因网络、病理生理基础、多层级衰老标志物、疾病关联以及临床可转化的靶向干预路径，为心血管衰老领域的未来研究与临床转化提供了宏大的系统框架。

心血管衰老研究关键发现时间轴，图中按时间顺序梳理了心血管衰老领域的重要里程碑

打破线性认知：构建心血管衰老的多维病因网络

心血管衰老并不是单线条推进的自然结果，而是由多因素长期叠加下形成的系统性生物学失衡。文章创新性地将心血管衰老的病因和危险因素概括为五大类别：

• 生活方式与行为因素：吸烟、久坐不动、热量摄入过多、心理压力以及超重等不良习惯，会显著加速心血管功能衰退。

• 代谢紊乱与生理失调：高血压、糖尿病、血脂异常等风险因素共同加速心血管的衰老轨迹。

• 环境暴露与理化因素：城市化带来的空气污染、重金属慢性暴露、慢性低剂量辐射以及部分药物（如化疗药物多柔比星）均是加速血管衰老的重要推手。

• 遗传与表观遗传学：基因变异、DNA甲基化改变、非编码RNA等，在调节心血管系统基因表达和衰老速度中发挥决定性作用。

• 宿主生物学与社会人口学因素：肠道微生物群落及其代谢物的改变、慢性病毒感染（如HIV、SARS-CoV-2）、早产、性别二态性及种族差异，均深刻影响个体的血管衰老进程。

这些因素之间存在高度复杂的相互作用，能够产生累积甚至乘性的放大效应，共同驱动心血管系统的老化。

心血管衰老的病因与危险因素

从稳态失衡到器官失代偿：心脏与血管的病理重塑

在明确上游驱动网络后，研究详细梳理了心脏和血管在衰老过程中同步发生的结构与功能重塑。

• 衰老的心脏：会经历心肌纤维化、心脏淀粉样变、左心房扩张和左心室肥厚等结构改变。这些变化最终导致左心室舒张功能下降和射血分数（LVEF）降低，削弱心脏应对疾病或损伤的储备能力，增加房颤等疾病的发病率。

• 衰老的血管：表现为管腔扩张、内中膜增厚、慢性炎症、血管钙化、动脉僵硬及弹性下降。衰老的内皮细胞（ECs）和平滑肌细胞（VSMCs）发生表型转化，打破了血管舒缩因子的平衡，加剧了血管稳态的破坏。

核心突破：心血管衰老标志物的“三层级”重构

该综述最突出的理论贡献在于，首次将心血管衰老的12个核心标志物（Hallmarks）重构为一个相互联动的三维框架：

• 分子层面：包括基因组不稳定性和表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、线粒体功能障碍与氧化应激、以及慢性炎症（Inflammation）。

• 细胞层面：涵盖细胞功能障碍（如自噬受损）、细胞衰老、干细胞耗竭，以及代谢模式的改变。

• 系统层面：延伸至关键信号通路的失调，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、β-肾上腺素能信号、生长信号（如GH/IGF-1），以及机械应力信号（Mechanosignaling）。

团队强调，这些标志物并非孤立存在，而是从分子到系统逐级联动、相互放大。例如，衰老细胞分泌的SASP（衰老相关分泌表型）会引发慢性炎症，而炎症又能进一步加剧氧化应激和细胞功能障碍。

心血管衰老中的变化

跨越心血管：衰老作为多系统疾病的上游“导火索”

心血管衰老不仅是心血管疾病的背景板，更是心力衰竭、动脉粥样硬化等临床表型的上游驱动因素，甚至波及其他器官系统。

• 心血管疾病的驱动力：蛋白质稳态丧失在心力衰竭的发展中起着核心作用。而在动脉粥样硬化中，衰老内皮细胞和平滑肌细胞的积累会分泌大量促炎因子和基质金属蛋白酶，导致斑块不稳定和病变进展。

• 神经退行性疾病的帮凶：心血管衰老造成的血脑屏障（BBB）破坏、脑血管动力学受损以及脑膜淋巴引流障碍，会严重阻碍大脑废物的清除，从而加剧阿尔茨海默病等神经退行性疾病的发病风险。

• 与代谢疾病的恶性循环：高血糖等代谢失调会激活特定通路（如ASK1）加速内皮细胞衰老，而血管衰老和内皮损伤又反过来恶化全身代谢微环境，形成难以打破的病理循环。

心血管衰老的标志

拨回时钟：六大“年轻化”靶向干预策略

文章不仅阐明了机制，更试图将心血管衰老推进到可临床转化的治疗层面，提出了六大具体的年轻化管理策略（Cardiovascular Rejuvenation）：

• 靶向衰老细胞（Senotherapy）：利用抗衰老药物（Senolytics）选择性清除衰老细胞，或使用Senomorphics抑制衰老相关分泌表型（SASP），是目前延缓年龄相关心血管衰退最具潜力的方向。

• 调节能量传感器通路：通过靶向mTOR抑制剂、SIRT1激活剂（如白藜芦醇）以及AMPK激活剂（如二甲双胍）等，恢复细胞代谢稳态与抗逆境能力。

• 干预中心炎症通路：针对TNF-α、IL-1β等关键炎症因子进行精准阻断，以平息驱动血管损伤的“炎症衰老”。

• 调控神经心脏动力学（Neurocardiology）：通过改善睡眠剥夺、进行心理-心脏联合治疗干预抑郁等精神压力，阻断异常神经及内分泌轴对心血管造成的长期磨损。

• 实施健康生活方式：戒烟、坚持地中海饮食或热量限制、以及规律的运动锻炼，仍是逆转或延缓心脏结构衰退的基础“处方”。

• 评估与预防衰老程度：利用多组学生物标志物及“表观遗传时钟（Epigenetic clocks）”技术预测生物学年龄，筛选高危人群并评估抗衰老干预的临床获益。

此外，团队还系统梳理了目前FDA已批准的具备抗心血管衰老潜力的药物（如SGLT2抑制剂、GLP-1受体激动剂等）及正在进行的相关临床试验，为未来的药物研发和老药新用指明了方向。

未来，对于老龄化社会中的心血管医学而言，从单一的指标控制走向对整体衰老网络的系统性管理，不仅是新的研究高地，更是重新定义预防医学、实现精准治疗与延长人类健康寿命的关键入口。