短命生物携手自动化与AI，抗衰药筛选提速100万倍？

人口老龄化正在加速，但抗衰老药物的研发却难以望其项背。

目前，公开数据库DrugAge仅收录了1000多种衰老相关的营养保健品和药物干预措施。而美国NCI的抗癌化合物库就包含约14万种分子，有公司的商业化抗肿瘤筛选库规模也高达6.5万种。相比之下，抗衰老领域的研发进展明显滞后。

不是科学家不够努力，而是筛选验证的成本太高、周期太长。以小鼠为例，其单次寿命实验动辄两三年，尽管其作为金标准模型的价值无可替代，但低通量特性却限制了大规模筛选。

因此，学界在继续深耕小鼠等经典模型的同时，也积极探索其它提速路径。有人在小鼠基础上改造出几个月就衰老的早衰模型[1]；有人则将样本送上太空，借助微重力加速衰老并同步测试候选药物[2]。

近期，由南方科技大学的吕宇轩、朱健康团队，及中国电子科技大学的鲜波团队等国内外多家机构共同完成的一篇综述，系统梳理了另一条路径：用天生短命的生物（线虫、果蝇、非洲绿松石鳉鱼）做天然快衰模型，搭建抗衰药物筛选流水线[3]。

当这些短命生物遇上自动化成像和AI，这场跨界合作能跑多快？普通人离健康老去又近了多少？

线虫：三周，从海量到候选

那就从跑得最快的生物说起。线虫，寿命只有15-25天，通体透明，体内变化几乎一览无余。

图注：线虫显微镜照片。

线虫在筛选中极具价值：够快，够便宜，还能模拟人类疾病。把Aβ或磷酸化Tau基因（与阿尔茨海默病相关）转进线虫，它就会出现疾病类似症状，已被用于筛选能清除蛋白聚集、延缓神经退行的候选化合物。

此外，线虫的基因操作也很简单：利用RNAi技术，给线虫喂食携带特定RNA分子的细菌，就能精准关闭目标基因。想看哪个基因跟衰老有关，关掉它试试就知道了。整个流程在96孔板上批量操作，短则几天就能出结果。

这些筛选也早已不是“纯手搓”。自动化平台如WormFarm（追踪运动速度）、WorMotel（追踪寿命和行为）能同时处理数百条虫子，更高通量的系统如WormBot一次甚至可追踪1800条；WormCNN（基于深度学习的图像分析模型）还能根据虫子的体态特征预测其生物学年龄。

图注：线虫超高通量筛选流程（自动化设备完成线虫的分选、液体处理和成像，可同时监测运动能力、荧光信号和寿命等指标）。

当然，线虫没有心脏和适应性免疫，药物代谢和哺乳动物差异很大。但这不妨碍它成为筛选流水线的第一站：超高通量初筛。用最快的速度，从海量化合物里捞出值得继续的候选。

果蝇：快与像之间的“平衡大师”

线虫是超高通量初筛的好手，但身体构造太简单，无法评估药物对复杂器官功能的作用，有些候选药物会因此被漏掉。

果蝇恰好补齐这一短板，两者配合，既能复核线虫筛出的候选，也能独立发现只在具备复杂器官系统的生物体内才会起效的化合物。果蝇寿命40-60天，有更复杂的中枢神经系统和心脏，是研究器官水平衰老的理想模型。

图注：雌雄果蝇。

果蝇的特定遗传工具，还能让科学家在特定组织、特定时间点精准操控任意基因。基于此，有公司开发了商业化平台fly avatar（果蝇替身）：把肿瘤里的基因突变转进果蝇体内，一次就能测试几十种药物组合。

遗传工具提供了基因操控能力，自动化与AI则让筛选效率产生了质的飞跃。在寿命检测方面，DIAMonDS平台通过定时扫描，单次能同时监测上千只果蝇的死亡时间，不再需要人工计数。

在行为分析上，Ethoscope可以实时追踪果蝇的运动，判断它睡没睡、睡了多久。FlyVISTA能识别果蝇35个身体关键点（如头部、腹部等），通过极其细微的动作来判断它所处状态[4]。这种微观行为信号，传统人工观察很难系统量化。

图注：果蝇高通量筛选示意图（自动化系统可同时监测果蝇的活动轨迹、睡眠模式和寿命等指标）。

果蝇在线虫的“快”和哺乳动物的“像”之间找到了平衡点，自动化与AI则让这一优势如虎添翼，筛选效率再上一个台阶。

鳉鱼：当脊椎动物衰老被压缩到几个月

线虫与果蝇是高效低成本模型，但作为无脊椎生物，无法研究适应性免疫如何老化、人类特有基因如何影响衰老等问题。

鳉鱼正好能补上这一环，它是目前实验室能繁育的最短寿脊椎动物，中位寿命4-6个月，拥有完整的脊椎动物生理结构、适应性免疫系统。

图注：非洲绿松石鳉鱼。

作为脊椎动物，鳉鱼的生理构造和衰老调控机制与哺乳动物更贴近，其认知衰退、肌肉萎缩、免疫老化等衰老表现也和人类相似。研究者正尝试用AI分析其分子数据，建立专属衰老指标，未来筛药甚至不用等鳉鱼老死，凭指标变化就能判断药效。

图注：鳉鱼高通量筛选示意图（用于中至高通量表型筛选，输出运动和认知等性状）。

当然，鳉鱼的基因工具远不如线虫成熟（尚未建立遗传疾病模型），饲养成本更高，但它是进入哺乳动物研究之前的一道“脊椎动物安检门”。

AI如何升级抗衰药筛选？

自动化与AI的深度融合，正在从多个层面整体升级抗衰药筛选。

1.虚拟筛选：从“大海捞针”到精准锁定

AI不止筛得快，如AgeXtend平台可一次性筛选超10亿种分子（传统方法一次或最多测几千种），更能精准缩小候选范围、提高命中率。

另一项研究展示了ElixirSeeker（融合分子指纹的机器学习框架），它通过算法从海量数据中锁定候选，再经线虫验证。结果，预测排名前6的化合物中，有4种（百里醌、重楼皂苷Ⅵ、美迪松、白花前胡素C）都真实延长了线虫寿命[5]。

图注：ElixirSeeker概览。

2.自动表型分析：让机器看懂衰老

这正是在前面讲过的：AI自动追踪线虫爬行轨迹、判断果蝇睡眠等等。它们不仅解放了人力，还能捕捉细微衰老信号，让数据更客观、更可重复，支撑大规模标准化筛选。

3.机制推理：AI开始追问“为什么”

这是最深层的应用。例如另一项研究中的ClockBase Agent系统，它利用40多种衰老时钟分析了4万多种干预措施，识别出超500种能显著降低生物学年龄的候选，包括临床老药哇巴因。AI锁定了它并推演其抗衰老潜力，后续小鼠实验进一步验证，哇巴因确实能改善老年小鼠的衰弱指数、心脏功能，并减轻神经炎症[6]。

AI可以从观测数据中提出可验证的因果假设，不只找到谁能延寿，还可能解释为什么延寿，大幅缩短从猜到试的距离。

图注：AI整合多模态数据驱动抗衰老筛选（从成像、行为到生理指标，AI实现特征提取、衰老时钟构建和机制推断，贯穿候选药物筛选全流程）。

结语

短寿命生物遇上自动化与AI，筛选速度确实提升了多个数量级。线虫初筛、果蝇验证、鳉鱼把关，每一步都在增加可信度，同时控制时间成本。科技则贯穿始终，让每一关都跑得更快。当然，各自的局限与转化鸿沟等瓶颈，依然横在面前。

还有一点必须追问：我们到底在加速筛选什么？目前大多数筛选用“寿命”做终点，但人类真正想要的是健康寿命。一个能让线虫延寿20%却全程瘫痪的药，和一个能让其健康活动到最后的药，哪个更值得往下走？答案不言自明，但现有体系对后者的评估还很粗糙。

筛得快是手段，筛得准、筛得贴近人类健康需求才是目的。未来最迫切的，或是把“活得好”变成可测量指标，纳入筛选流程，让候选物更有可能真正造福于人。

说到底，最快的模型与最聪明的算法“强强联手”，效率被重新定义，每一次提升都在拉近我们与健康老去的距离。而筛出来的候选，最终都得直面同个问题：是否真的对人类有效？

本综述受时光派科研资助计划支持。第二期资助计划现已启动征集，详情见https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg5MDU0NTQ4NA==&mid=2247624979&idx=1&sn=ec91ebca4e895715a4009644a5087e6d&scene=21#wechat_redirect

[本文的名称是《High-Throughput Screening for Ageing and Age-Related Disease Drug Discovery: Advances and Challenges》，发表于《Ageing Research Reviews》期刊，通讯作者是南方科技大学的朱健康和吕宇轩，中国电子科技大学的鲜波。第一作者是南方科技大学的吉兴坤、雷家俊和中国电子科技大学的潘彦。本研究资助来源:南方科技大学、广东省科技计划（2024B1111130001）和深圳市科技计划（KJZD20240903102703005）、TimePie长寿研究资助计划等。]

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参考文献