【J. Org. Chem. 】羧酸直接还原为甲基，室温反应，兼容酯基，羰基，羟基，收率高达99%

羧酸稳定、低毒、易获取，是有机合成中重要的合成砌块。直接将羧基彻底还原为甲基难度大，需同时断裂 C=O 与 C−O 键，能垒高；经典方法需过量 LiAlH₄回流，或经 “还原 - 卤代 - 再还原” 多步操作；过渡金属催化易因羧基配位导致催化剂失活，多数方法仅适用于脂肪族羧酸，对芳香羧酸兼容性差；现有体系存在添加剂用量大、催化剂复杂、需高温等问题。

近期， Wenchuo Shao等人报道 了一种以频哪醇硼烷为还原剂、三(五氟苯基)硼烷为催化剂，将羧酸彻底还原为甲基芳烃的新方法。该反应体系对羟基、羰基、烯基、酯基等多种敏感官能团具有良好兼容性；此外，该方法在皮肤科药物阿达帕林的克级规模后期官能化中展现出优异的合成实用性。机理研究证实，反应遵循连续氢硼化-脱硼化的反应路径。【 J. Org. Chem. 2026, 91, 5567−5576； https://doi.org/10.1021/acs.joc.6c00192 】

反应条件优化1-萘甲酸 1a为模板底物对反应条件进行系统优化。

溶剂筛选：甲苯、正己烷、乙醚效果差，DMF 完全无反应，1,4 - 二氧六环为最优溶剂（初始收率 45%）。

HBpin 用量：5当量收率 45%，6当量 70%，7 当量收率提升至94%，4 当量效率显著下降，证明还原剂用量是关键。

催化剂：仅B (C₆F₅)₃有效（5 mol% 最优），BCl₃、AlCl₃、ZnCl₂等路易斯酸几乎无催化活性；无催化剂时反应完全不发生。

反应时间：室温反应12小时最优，缩短至 6 小时收率降至 59%。

最优条件：0.3 mmol 1a、7.0 当量 HBpin、5 mol% B (C₆F₅)₃、1 mL 1,4 - 二氧六环、氮气氛围、室温搅拌 12 小时，分离收率94%。

底物适用范围

在最优反应条件下，该体系共拓展40 个底物，收率最高达99%。

萘甲酸类：给电子、吸电子取代基均兼容，收率60%–99%位阻大的底物（如 8-溴-1-萘甲酸）收率降至 18%。

联苯羧酸类：氟、氯、溴、碘等卤素兼容，邻位位阻底物（2 - 甲基联苯）收率仅 33%；4-甲基联苯收率 99%。

简单苯甲酸类：烷基、苯氧基、甲硫基、苄基、环己基等取代基兼容，收率最高 99%；强吸电子基（硝基、多卤代）会导致反应停留在醇阶段，无法生成甲基产物。

多环芳烃、杂环、金属有机配合物：蒽、芘、苯并呋喃、苯并噻吩、二茂铁羧酸均可反应，苯并噻吩衍生物收率 99%，二茂铁羧酸收率 47%。

官能团兼容性：烯基、羟基、羰基、酯基均不受影响，展现优异化学选择性；二羧酸底物可双还原，收率均达 99%。脂肪族羧酸：仅生成氢硼化还原的醇中间体，无法彻底还原为烷烃，因难以形成稳定碳正离子中间体。
合成应用

克级放大：10 mmol（1.72 g）1-萘甲酸反应 24 小时，分离收率91%，证明规模化潜力。

药物后期修饰：对皮肤科药物阿达帕林进行后期还原，得到目标衍生物，收率92%，验证在药物合成中的实用性。

氢气捕获实验：证实反应过程中释放氢气，且氢气并非反应的氢源。
机理研究

中间体验证：无催化剂时，羧酸与 HBpin 定量生成硼酸酯中间体；该中间体在最优条件下可继续反应生成甲基芳烃。

氢源确认：以氢气替代 HBpin 无反应，氢气氛围不抑制反应，证明HBpin 是唯一氢源。

氘代实验：用 DBpin 反应，产物氘代率 99%，进一步证实 HBpin 提供氢。

副产物：分离得到O (Bpin)₂，收率 52%，佐证脱氧过程。

反应机理：

1、羧酸与 HBpin 交叉脱氢偶联，释放 H₂生成中间体A；

2、多当量 HBpin 连续进攻，经四元环过渡态生成硼酸酯D与O(Bpin)₂；

3、B(C₆F₅)₃活化 HBpin，形成弱加合物E，与 D 结合生成二硼氧鎓离子 G；

4、关键C−O 键断裂，释放 O(Bpin)₂并生成碳正离子中间体 I；

5、硼氢化物捕获 I，生成甲基芳烃，同时再生 B (C₆F₅)₃催化剂。

本研究利用易得的路易斯酸B(C₆F₅)₃，开发了一种温和、高效的羧酸彻底还原为甲基新方法。该方法操作简便、条件温和、安全性高、试剂商品化，极具合成实用性；已成功应用于药物分子的后期官能化，且放大效果优异。

参考资料：B(C6F5)3‑Catalyzed Exhaustive Reduction of Carboxylic Acids to Alkanes with Pinacolborane；Wenchuo Shao, Luyao Li, Yinlin Shao,* and Fangjun Zhang*；J. Org. Chem.2026, 91, 5567−5576； https://doi.org/10.1021/acs.joc.6c00192