【前沿&进展】Autophagy |山东师范大学何洪彬/王洪梅揭示EXOC5/SEC10通过自噬降解STING1负调控抗病毒天然免疫反应的新机制

近日，山东师范大学何洪彬/王洪梅教授团队在国际权威期刊《Autophagy》在线发表了题为“EXOC5/SEC10 attenuates antiviral IFN-I signaling by targeting STING1 for autophagic degradation”的研究论文。该研究是本团队在SEC10通过负调控NRF2-ATF4-RIG-I信号轴抑制抗RNA病毒天然免疫反应（International Journal of Biological Sciences, 2025, 21(13):5744-5761.），SEC10通过促进STUB1介导的STAT1降解抑制I型干扰素（IFN-I）下游信号级联反应（PLOS Pathogens. 2025, 21(9):e1013472.）以及SEC10通过抑制KLF15介导的JAK1的转录激活促进病毒复制（Veterinary Microbiology. 2026, 316:111004.）的基础上，系统揭示了EXOC5/SEC10广谱抗病毒天然免疫的分子机制，为抗病毒药物研发提供了新的潜在靶点。

CGAS-STING1信号通路是宿主抵御DNA病毒入侵的关键天然免疫通路。STING1作为该通路的核心接头蛋白，其蛋白稳态的精确调控对于维持免疫稳态、防止过度炎症和自身免疫疾病至关重要。自噬-溶酶体途径是调控STING1蛋白降解的重要途径，但其具体的调控网络仍有待阐明。EXOC5/SEC10是胞外分泌复合体的核心亚基，其在抗病毒天然免疫中的功能未被报道。

研究团队发现，EXOC5通过下调STING1蛋白，在多种传代细胞、原代巨噬细胞及小鼠体内显著抑制DNA病毒及DNA类似物诱导IFN-I信号反应。进一步研究表明，EXOC5促进STING1与LC3B的相互作用，并增强自噬流，促进STING1的自噬降解。

机制研究发现，EXOC5促进STING1在Lys224和Lys338位点发生K63连接的多聚泛素化修饰。

免疫共沉淀（Co-IP）和免疫荧光共定位实验显示，EXOC5通过招募E3泛素连接酶TRIM56促进STING1发生多聚泛素化修饰，被自噬受体SQSTM1/p62识别，从而介导STING1蛋白的降解。

重要的是，本研究通过构建髓系特异性exoc5敲除小鼠（Lyz2-Cre; exoc5fl/fl），经颅内注射HSV-1后与对照小鼠相比，血清和脑组织中IFNB1水平显著升高，病毒载量显著降低，小鼠存活率显著提高，体重下降幅度减小，脑组织病理损伤明显减轻。进一步说明EXOC5在体内发挥抑制DNA病毒诱导的IFN-I信号反应，促进病毒复制的关键作用。

综上所述，本研究首次揭示了EXOC5在抗病毒天然免疫中的负调控功能，阐明了“EXOC5-TRIM56-STING1-SQSTM1”信号轴调控STING1蛋白稳态的分子机制。该研究不仅深化了对STING1稳态调控网络的理解，也为开发广谱抗病毒药物提供了新靶点。

山东师范大学为论文第一完成单位。何洪彬教授和王洪梅教授为文章的通讯作者。青年教师马文青和博士研究生徐亚男为文章的共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金（32202772，32072834）、泰山学者攀登计划专家（tspd20181207）和山东省自然科学基金（ZR2024QC063）等资助。

何洪彬教授与王洪梅教授团队长期从事动物病毒学及人兽共患传染病致病机制研究，专注于天然免疫、细胞自噬、细胞凋亡等，相关研究成果发表在Nature communication， PNAS， Autophagy，Cellular & Molecular Immunology，Advanced Science, Cell Death & Disease，Journal of Virology等国际知名学术期刊上。

论文链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2659292