PNAS | 中科大团队揭示UFL1缺失导致前列腺癌染色体不稳定的新机制

前列腺癌是全球男性常见恶性肿瘤之一，其发生发展与基因组不稳定性密切相关。染色体不稳定性（CIN）是前列腺癌的重要特征，表现为有丝分裂中染色体错误分离和非整倍体，但导致CIN的分子机制长期未明。

2026年4月20日，中国科学技术大学附属第一医院Hao Wang、Guanmin Jiang以及安徽医科大学Tao Xu等团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表题为《Loss of UFL1 drives chromosome instability and tumorigenesis of prostate cancer》的研究论文。该研究首次揭示UFM1 E3连接酶UFL1在前列腺癌中显著下调，通过调控RNF20的UFMylation修饰，破坏纺锤体组装和染色体精准分离，从而驱动CIN和肿瘤恶性进展。

研究团队首先分析TCGA前列腺癌数据库及多个细胞系转录组数据，发现UFL1在高级别、转移性前列腺癌中表达显著降低，且与患者不良预后密切相关。免疫组化染色显示，UFL1低表达的肿瘤组织中，有丝分裂后期染色体滞后、染色质桥等CIN特征显著增多。进一步在正常前列腺上皮细胞和小鼠胚胎成纤维细胞中敲低UFL1，通过G显带核型分析和荧光原位杂交（FISH）证实，UFL1缺失导致非整倍体细胞比例大幅上升。值得注意的是，长期培养后，这些细胞虽然早期出现死亡，但存活细胞克隆形成能力显著增强，体内裸鼠移植瘤实验也证实UFL1敲低加速肿瘤生长和重量增加。这些结果表明UFL1是维持染色体稳定性的关键因子，其丢失可促进恶性转化。

机制探索方面，团队通过免疫共沉淀结合质谱鉴定出RNF20是UFL1的直接相互作用蛋白。体内外UFMylation实验证实，UFL1催化RNF20第530、561、563和588位赖氨酸的UFMylation修饰。利用点突变构建UFMylation缺陷型RNF20（4KR），发现该突变体无法挽救因RNF20缺失导致的有丝分裂缺陷——包括滞后染色体、染色质桥、多核及微核形成。重要的是，UFL1缺失并不影响RNF20蛋白水平，但使其无法定位于中心体。进一步研究发现，RNF20通过UFMylation增强与中心体支架蛋白CEP192的结合，从而正确定位于中心体并维持纺锤体双极结构。此外，研究还揭示转录因子MITF直接结合UFL1启动子并激活其表达；MITF在前列腺癌中同样下调，其缺失可通过降低UFL1水平诱发CIN，而过表达UFL1可部分挽救这些异常。

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