山东第一医科大学陈小元团队合作再取新进展

骨髓微环境中，肿瘤细胞与巨噬细胞之间的代谢-表观遗传共生关系，是多发性骨髓瘤发生免疫逃逸与治疗耐药的关键。

2026年4月21日，山东第一医科大学/山东省肿瘤医院陈小元、陆军医科大学张曦、DongXue共同通讯在ACS Nano在线发表题为“A Bone Marrow-Targeted Nanomodulator as a HistoneLactylationInhibitor for Reversing Immune Tolerance in Multiple Myeloma”的研究论文。该研究设计一种铜基纳米调控剂NanoCURE，靶向糖酵解-乳酸-乳酰化调控轴，实现骨髓微环境的代谢与表观遗传双重重编程。该纳米体系将乳酸氧化酶（LOx）与硼替佐米（BTZ）共包载于肿瘤响应型铜离子纳米组装体中，可借助体内单核/巨噬细胞的靶向递送途径，实现骨髓特异性富集。

机制层面，NanoCURE作为多功能调控因子，一方面通过位点特异性结合直接阻断组蛋白乳酰化，另一方面抑制上游Akt/mTOR/cMyc信号通路，从而打破代谢与表观遗传之间的正反馈环路。同时，NanoCURE可诱导活性氧大量蓄积，诱发线粒体功能障碍，进一步强化表观遗传干预效应。上述多重协同作用能够有效瓦解多发性骨髓瘤赖以生存的代谢与表观遗传支持体系，逆转巨噬细胞M2型免疫抑制极化表型，在原位异种移植小鼠模型中显著提升蛋白酶体抑制剂的治疗效果。此外，该纳米制剂通过劫持单核细胞实现骨髓精准靶向富集，同时维持体内低铜水平，生物安全性优异，可保护正常造血功能完整性，无明显脏器毒性。综上，该研究构建了一种载体即药物的新型平台，靶向糖酵解-乳酸-乳酰化关键通路，实现病灶原位代谢-表观遗传-免疫三重重编程，为克服多发性骨髓瘤临床治疗耐药提供了极具转化价值的新策略。

另外，2026年3月2日，新加坡国立大学倪倩倩、山东第一医科大学陈小元、吉林大学朱有亮共同通讯在Nature Nanotechnology（IF=35.1）在线发表题为“Rational design of rigid mRNA folding architecture to enhance intracellular processing and protein production”的研究论文。该研究提出了一种金属离子辅助的RNA折叠(MARF)策略，该策略影响RNA分子的整体折叠状态。使用各种容易获得的二价金属离子，系统地调查了金属离子如何影响mRNA折叠，并发现了可以增加蛋白质产量的特定金属离子（点击阅读）。

多发性骨髓瘤（MM）是一类起源于骨髓微环境的恶性浆细胞克隆增殖性疾病，为发病率第二高的血液系统恶性肿瘤。近年来，单克隆抗体、免疫检查点抑制剂与过继性细胞治疗等免疫疗法持续改善了患者的总体生存期。但复发/难治性多发性骨髓瘤仍是临床面临的巨大难题，绝大多数患者最终会产生治疗耐药。大量研究证实，肿瘤细胞内在代谢紊乱与微环境外源性质重塑共同驱动多发性骨髓瘤进展及耐药形成。骨髓瘤细胞糖酵解异常增强，造成乳酸大量蓄积，既诱导肿瘤恶性增殖，又在骨髓微环境中构建免疫抑制微生态。

在微环境层面，骨局部微信号可诱导肿瘤相关巨噬细胞极化为促癌M2表型，其中CXCR4/CXCL12轴介导的招募与重编程作用尤为关键。M2型巨噬细胞可分泌多种免疫抑制型细胞因子，加速骨髓瘤进展并削弱治疗应答。骨髓瘤细胞与免疫细胞间的共生作用，最终促成骨髓免疫抑制微环境的形成。髓瘤细胞可通过与肿瘤相关巨噬细胞等基质细胞的胞间互作实现免疫逃逸。肿瘤相关巨噬细胞是骨髓免疫抑制微环境的核心组分，借助细胞间信号交流进一步协助肿瘤逃避免疫监视。

除调控代谢稳态外，乳酸也是骨髓微环境中免疫调控与细胞间通讯的关键分子。值得关注的是，乳酸可作为组蛋白乳酰化的修饰底物。组蛋白乳酰化是一种新发现的表观遗传调控方式，可持续强化肿瘤免疫逃逸、促进巨噬细胞M2型极化。上述生物学过程存在紧密的双向交联：组蛋白乳酰化可上调cMyc、Akt/mTOR等关键通路，进一步促进乳酸合成，形成代谢—表观遗传正反馈环路，长期维持难以逆转的骨髓免疫抑制状态。该团队前期临床研究也证实，多发性骨髓瘤患者外周乳酸水平显著高于健康人群，表明乳酸既是潜在临床标志物，也是极具价值的治疗靶点。此外，乳酰化修饰可直接推动巨噬细胞M2极化，削弱机体抗肿瘤免疫。

鉴于乳酸在代谢重编程与表观遗传修饰中的双重核心作用，靶向干预糖酵解—乳酸—乳酰化级联通路，有望逆转骨髓免疫抑制微环境介导的治疗耐药。现阶段主流调控策略多依托纳米载体递送代谢酶、糖酵解抑制剂及表观遗传调控药物（如HDAC、DNMT抑制剂），以优化药物体内动力学性质与稳定性。但此类载体多为生物惰性材料，缺乏主动调控活性。同时，受骨髓血液屏障与局部低灌注限制，药物向骨髓的高效靶向递送仍面临巨大瓶颈。因此，亟需开发具备生物活性的纳米组装体系，原位调控骨髓微环境代谢与表观遗传紊乱，打破免疫抑制环路、恢复肿瘤药物敏感性。

图1NanoCURE多层次调控代谢-表观遗传-免疫轴以重塑骨髓微环境（摘自ACS Nano）

基于过渡金属离子在酶催化与染色质重塑中的生物学功能，该研究提出科学假设：铜离子可作为组蛋白乳酰化的天然抑制剂。已有研究表明，铜离子能够特异性结合组蛋白H4关键氨基酸残基，抑制组蛋白乙酰化修饰。依托这一理论基础，作者利用铜离子的催化特性与表观遗传抑制活性，构建铜基纳米调控剂NanoCURE，用于阻断多发性骨髓瘤免疫抑制环路。该纳米体系共负载乳酸氧化酶与临床一线蛋白酶体抑制剂硼替佐米，协同增强抗骨髓瘤疗效。表面修饰透明质酸‑阿仑膦酸钠复合物，借助HA‑CD44相互作用劫持体内循环单核/巨噬细胞，并通过阿仑膦酸钠靶向富集与CXCR4/CXCL12趋化作用，实现骨髓精准归巢。

在肿瘤微环境响应激活后，释放的铜离子可发挥类谷胱甘肽过氧化物酶活性，消耗胞内谷胱甘肽；同时通过类过氧化物酶反应催化过氧化氢生成具有细胞毒性的羟基自由基。另一方面，乳酸氧化酶可原位降解过量乳酸，减少组蛋白乳酰化的修饰底物。该体系从多维度打破代谢‑表观遗传恶性循环：乳酸氧化酶通过底物耗竭间接抑制乳酰化，游离铜离子高亲和力结合组蛋白H3残基实现直接靶向抑制；同时同步阻断Akt/mTOR/c‑Myc信号轴，逆转乳酰化介导的糖酵解相关基因异常高表达。综上，NanoCURE可高效阻断糖酵解‑乳酸‑乳酰化级联反应，将骨髓免疫抑制微环境重塑造为免疫活化微环境，为克服多发性骨髓瘤治疗耐药提供一种高效、精准的新型靶向干预策略。

参考消息：

https://doi.org/10.1021/acsnano.5c21396