Cell Rep丨孟晓明联合陈飞团队发文揭示RNA m5C修饰调控肾脏纤维化的新机制

慢性肾脏病（CKD）已成为全球重大公共卫生问题。2025年5月， WHO 将其正式纳入全球重点防控的非传染性疾病。目前全球约8.5亿人罹患CKD，严重威胁人类健康。肾脏炎症与纤维化是CKD进展的核心病理过程，也是连接多种损伤因素与疾病进展的关键枢纽，二者相互促进、互为因果。尽管这一病理过程已逐渐明晰，但其分子调控机制仍未阐明，临床上更缺乏特异性防治药物。因此，亟需寻找能够快速、协同调控炎症 /纤维化 基因群表达的上游机制，从而发现更具成药性的抗炎抗纤维化新靶点。表观遗传修饰可在不改变DNA序列的前提下快速响应损伤信号并调控基因表达。其中，RNA修饰（如m6A、m5C、m7G等）作为表观调控的前沿领域，兼具快速响应与可干预优势，有望成为连接损伤信号与细胞炎性表型转换 及后续炎症驱动的纤维化 的理想靶点。

该团队近期研究发现，不同RNA修饰在肾小管上皮细胞的炎性损伤、修复障碍及后续炎症驱动的纤维化进展各阶段中分别发挥关键作用。在肾 脏炎症 早期，肾小管上皮细胞 中 METTL3 介导的 m6A修饰 与 METTL1 介导的 m7G修饰启动上皮细胞内炎症开关，诱发肾小管上皮细胞自身的炎症反应和损伤（Sci Transl Med, 2022；Kidney Int, 2026） 。 肾小管上皮细胞不仅自身发生炎性转化，还可通过旁分泌机制调控免疫细胞， 进而 塑造肾脏炎症微环境。 团队发现， 肾小管上皮细胞 中NAT10介导的 ac4C修饰直接调控CCL2和CXCL1等系列趋化因子，促进巨噬细胞和中性粒细胞 的 迅速浸润（PNAS, 2025） 。此外，NSUN7介导的m5C修饰激活SPARC表达并促进 HMGB1释放，形成SPARC/HMGB1轴驱动的持续性炎症信号放大环路 （PNAS, 202 6 ） 。 而随着炎症进展，巨噬细胞来源的METTL1可通过促进代谢重编程，放大免疫细胞自身的炎症级联反应，加剧炎症的快速发展（Sci Immunol , 2025；Nat Rev Nephrol, 2025）。然而，在 慢性肾脏的不良修复阶段 ，RNA修饰如何 影响纤维化进程 ， 目前 仍缺乏系统的 研究 。

近日，安徽医科大学孟晓明团队联合复旦大学陈飞团队在Cell Reports杂志在线发表了题为NSUN2-mediated GATM m5C methylation regulates creatine metabolism to drive mitochondrial fission and promote renal fibrosis的研究论文。该研究发现，NSUN2介导的GATM mRNA m5C修饰调控肌酸代谢紊乱促进线粒体裂变进而加剧肾脏纤维化。

研究团队首先在CKD患者肾组织样本及多种肾脏纤维化小鼠模型中发现，RNA m5C修饰水平及甲基转移酶NSUN2的表达均显著升高。相关性分析显示，NSUN2表达水平与CKD患者的肾小球滤过率呈显著负相关。进一步，团队构建了肾小管上皮细胞特异性NSUN2敲除小鼠模型，结果表明，敲除NSUN2可显著减轻多种因素诱导的肾脏组织病理损伤及纤维化。在机制研究方面，团队联合m5C-BS-seq与RNA-seq测序，系统筛选NSUN2调控的下游靶点，发现甘氨酸脒基转移酶（GATM）——肌酸合成过程中的限速酶——是NSUN2介导m5C修饰的关键靶基因。在RNA结合蛋白YBX1的参与下，NSUN2介导的GATM mRNA m5C修饰可增强其稳定性。靶向氨基酸代谢组学分析显示，在缺血再灌注损伤诱导的肾脏纤维化组织中，肌酸含量显著升高；而敲除NSUN2后，肌酸含量明显下降。进一步研究证实，GATM不仅作为肌酸合成的限速酶促进肌酸生成，还能与线粒体裂变蛋白Drp1结合，共同驱动线粒体裂变，从而加剧肾脏纤维化。最后，研究团队通过计算机辅助筛选，鉴定出化合物AK为一种新型NSUN2小分子抑制剂，提示靶向NSUN2的药物干预策略具有明确的可行性。

该研究通过构建肾小管上皮细胞NSUN2条件性敲除小鼠模型，系统揭示了肾小管上皮细胞中NSUN2介导的GATM mRNA m5C修饰在肾脏纤维化进程中的核心调控功能；GATM作为肌酸合成的限速酶，通过双重机制驱动纤维化进程：一方面促进肌酸生成，另一方面与Drp1相互作用并诱导线粒体裂变。此外，本研究还发现新型NSUN2小分子抑制剂在多种肾脏纤维化模型中均展现出优异的抗纤维化活性与良好的安全性。该研究不仅为理解 “表观遗传修饰—代谢重编程—器官纤维化” 的级联调控机制提供了全新视角，也为慢性肾脏病的靶向治疗开辟了新的干预策略与潜在药物靶点。

安徽医科大学孟晓明教授、汪佳男副教授和复旦大学陈飞教授为本文共同通讯作者。安徽医科大学博士研究生锁孝国，硕士研究生张萌萌、朱旗和青年教师罗启超为本文共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117253

制版人：十一

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