上海
近日，华中科技大学同济医学院附属同济医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Cancer-Associated Fibroblast-Derived Sphingosine-1-Phosphate Activates a MALL–SDC4 Axis to Facilitate Perineural Invasion in Pancreatic Cancer”的研究论文，本研究定义了一种促进神经侵袭的基质 - 肿瘤信号轴。癌相关成纤维细胞（CAFs），尤其是富含肌成纤维细胞的 CAF 群体，上调（SPHK1）并增加鞘氨醇 - 1 - 磷酸（S1P）的分泌，从而激活鞘氨醇 - 1 - 磷酸受体 3（S1PR3）/JNK/JUN 信号通路，转录诱导癌细胞中的 MAL 样蛋白（MALL）。这种 MALL - SDC4 程序使癌细胞对雪旺细胞衍生的多效生长因子敏感，从而增强定向神经侵袭。通过在 CAF 中敲低 SPHK1、在癌细胞中进行 MALL 或 SDC4 的基因扰动，或在 KPC 小鼠中通过腺相关病毒介导的 SPHK1 或 SDC4 敲低来破坏该轴，显著降低了周围神经侵袭（PNI）和肿瘤负荷。这些发现揭示了一种由代谢物驱动的 MALL - SDC4 程序，将基质代谢与神经侵袭联系起来，并为胰腺导管腺癌（PDAC）确定了有前景的治疗靶点。
克服放射耐药：破解肿瘤缺氧与DNA修复机制难题
01
放射治疗（RT）是治疗局部实体瘤的基石，50%至70%的癌症患者在治疗过程中会接受放射治疗。然而，其中20%至50%的患者会出现放射耐药，这是治疗失败的主要原因。在有氧的肿瘤细胞中，放射治疗产生的活性氧（ROS）会导致 DNA 链断裂和脂质过氧化，从而直接导致细胞死亡，但治疗后缺氧的肿瘤细胞往往仍会残留。在这些缺氧的微环境中，辐射会刺激促生存因子（如 HSP70、GRP78、HIF-1α）的过度表达，从而促进放射耐药。此外，强大的 DNA 修复机制使肿瘤细胞能够从辐射引起的损伤中恢复过来。因此，减轻肿瘤缺氧和破坏 DNA 修复机制的策略对于克服放射耐药至关重要。
SDC4-PTN介导的癌细胞-雪旺细胞相互作用增强神经周围浸润
02
尽管 SDC4 作为 RhoA 信号通路的上游调节因子促进了癌细胞的变形虫样运动和神经侵袭，但 SDC4 促进神经侵袭的机制仍有待进一步阐明。在迁移实验中，通过敲低癌细胞中的 SDC4，雪旺细胞增强癌细胞侵袭的能力显著减弱，这表明 SDC4 至少部分通过促进癌细胞 - 雪旺细胞的通讯来促进癌细胞的神经周围侵袭。
研究人员假设 SDC4 可能通过与雪旺细胞衍生的配体结合来促进癌细胞与雪旺细胞的相互作用。为了确定相关的雪旺细胞衍生配体，我们将人胰腺导管腺癌雪旺细胞中上调的 SDC4 配体、sNF96.2 雪旺细胞培养基中的分泌蛋白以及小鼠 KPC 雪旺细胞中上调的基因进行了交叉分析。
接下来，研究人员测试了 SDC4 - PTN 轴是否在功能上介导了这种相互作用。在雪旺细胞中敲低 PTN 显著降低了其促进癌细胞侵袭的能力，而补充重组 PTN 则恢复了这种促侵袭活性。多重免疫荧光检测为 SDC4 - PTN 轴提供了进一步的支持，显示在神经侵袭部位 SDC4 和 PTN 之间存在空间邻近性。
这些发现共同支持了一种多细胞信号级联反应，其中癌相关成纤维细胞（CAF）衍生的 S1P 激活 S1PR3/JNK/JUN 信号通路，从而上调癌细胞中的 MALL。MALL 通过促进 SDC4 的再循环并限制其溶酶体降解来增加其表面表达，从而增强 RhoA/p-MLC2 依赖的变形虫样运动以及癌细胞与雪旺细胞之间的通讯，促进神经周围侵袭。该模型阐明了肿瘤微环境中的代谢交互作用如何驱动胰腺癌特有的侵袭性神经侵袭。
SDC4-PTN 介导的癌细胞-雪旺细胞相互作用增强神经周围浸润
结论
03
综上，通过将基质代谢活动与神经侵袭机械性地联系起来，本研究为干预胰腺癌中的周围神经浸润建立了一个新的范例。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75426
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