学科前沿 | 北京大学贾彦兴团队完成生源启发的截短侧耳素全合成

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北京大学贾彦兴团队完成生源启发的截短侧耳素全合成 PPS

近日，北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室贾彦兴教授团队在 Nature Communications 发表题为“Bioinspired Total Synthesis of (+)-Pleuromutilin”的研究论文。该工作围绕二萜类抗生素(+)-pleuromutilin 的仿生全合成展开，发展了生源启发的合成策略，最终实现了(+)-pleuromutilin、(+)-mutilin 和(+)-12-epi-mutilin 的高效全合成，为截短侧耳素类抗生素的多样化构建与后续衍生化研究提供了新的合成策略。

截短侧耳素（pleuromutilin ）是一种重要的天然产物抗生素，具有独特而复杂的 5/6/8 稠合三环骨架和连续八个手性中心，其中包含三个季碳中心，合成难度高。作为该类抗生素的核心母体分子，(+)-pleuromutilin 及其衍生物因其作用机制独特和良好抗菌活性而受到持续关注。尤其值得注意的是，(+)-12-epi-pleuromutilin 类衍生物近年来显示出对革兰氏阴性菌的潜在活性，因此发展一条既能通往 (+)-pleuromutilin、又能兼顾其 12-差向异构骨架的灵活合成路线，具有重要的科学意义。

在该研究中，团队受 (+)-pleuromutilin 生源合成途径的启发，提出通过构建 C11–C12 键来完成八元环合成的仿生策略。合成上，以廉价易得的(+)-pulegone 为起始原料，首先通过4步反应快速构建C5、C9 位季碳中心，再利用 LiDBB 介导的还原偶联高效构建顺式稠合 5/6 双环骨架，后期通过锌介导的分子内 Barbier 反应实现关键 C11–C12 键连接，完成八元环构建，最终实现了(+)-pleuromutilin 的 18 步全合成以及(+)-12-epi-mutilin 的 16 步全合成。该研究展示了仿生合成策略在复杂天然产物全合成中的应用价值，也为新型截短侧耳素类抗生素的发现提供了新路径。

北京大学药学院2023级博士生华诗雨、2022级长学制学生钟文帅为论文共同第一作者，贾彦兴教授为通讯作者。北京大学药学院天然药物及仿生药物全国重点实验室为第一通讯单位。该工作得到了国家自然科学基金的资助。

文章来源：北京大学药学院

美编排版：金霆辉

文章审核：王子怡 金霆辉 罗琪

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