循环肿瘤细胞微核可作为前列腺癌中DNA修复基因缺陷的潜在替代指标

引言：

DNA修复缺陷（DRD）是前列腺癌（PCa）基因组不稳定性与疾病进展的重要驱动因素，其最常见成因是BRCA1等同源重组相关基因发生异常。精准识别DNA修复缺陷具有重要临床意义，尤其在患者分层与靶向治疗策略选择方面。然而，目前DRD的评估方法主要依赖于肿瘤组织的分子分析，而该方法常受限于肿瘤内异质性、取样偏倚以及组织样本获取受限等问题。循环肿瘤细胞（CTCs）作为一种微创获取的肿瘤来源材料，有望更好地反映疾病异质性与分子动态变化。肿瘤细胞的形态学异常（包括微核的出现）是公认的基因组不稳定性标志，可反映DNA修复通路的潜在缺陷。

基于此背景，一项名为“Circulating tumor cell micronuclei as a potential surrogate marker of DNA repair gene deficiency in prostate cancer”的回顾性研究，在2026年欧洲泌尿外科协会（EAU）大会上公布了相关结果1。

研究目的：

本研究旨在探讨在CTCs中检测到的微核是否可作为对应前列腺原发肿瘤中DRD的替代标志物，并评估其作为辅助治疗决策生物标志物的潜在应用价值。

研究方法：

2018年至2023年，在格但斯克医科大学接受根治性前列腺切除术的142例D'Amico高危PCa患者中，分别从肿瘤引流静脉及外周血中分离CTCs。采用荧光原位杂交（FISH）技术检测配对原发肿瘤（PTs）中BRCA1基因拷贝数变异。通过高通量成像流式细胞术鉴定CTCs，并利用上皮标志物（广谱角蛋白，K）和间充质标志物（波形蛋白，V）对其进行计数与表型分析，同时依据CD45、CD31、αSMA及CD29的表达剔除非肿瘤细胞（图1）。

图1 CTCs分离、鉴定与表型分析流程示意图

研究结果：

循环肿瘤细胞表型分为：上皮型（K+V-）、上皮-间质型（K+V+）、间质型（K-V+），以及上皮与间质标志物均阴性型（K-V-）（图2）。

图2 CTCs上皮/间质表型分类示意图

小体积、大体积、圆形、非圆形及梭形循环肿瘤细胞，带突起的CTCs及含微核的CTCs（为简化CTCs图像，仅展示角蛋白K与DAPI通道的合成图像（图3）。

图3不同形态及含微核CTCs典型成像图（K+DAPI通道融合）

PTs中BRCA1缺失的检出率为10.9%，而142例患者中15例（10.6%）的CTCs中可见微核，在总计2602个CTCs中有28个（1.1%）检测到微核，且以上皮表型为主（图4）。

图4 微核阳性CTCs与BRCA1缺失在原发肿瘤中的检出情况

微核阳性CTCs的存在与更短的生化复发时间显著相关（p=0.017；HR=2.26；95% CI：1.08–4.72）（图5）。

图5 微核阳性CTCs与前列腺癌生化复发时间的生存曲线

在BRCA1缺陷肿瘤患者中，微核阳性CTCs的出现频率显著更高（p<0.001）。此类PTs中表达上调的基因包括EIF2AK3、RBL2、SETD2和MTDH，这些基因均参与基因组稳定性调控（图6）。

图6 BRCA1缺陷肿瘤中微核阳性CTCs检出率及相关差异表达基因

研究结论：

CTCs中的微核是PCa中与DNA修复缺陷及基因组不稳定性相关的一种简单、形态学明确的特征。将该指标与常规CTC计数及表型分析相结合，有望实现对肿瘤演进的实时动态监测，并为治疗分层提供依据。

参考文献：

[1]Wenta R, Popęda M, Richert J, et al.Circulating tumor cell micronuclei as a potential surrogate marker of DNA repair gene deficiency in prostate cancer. 2026 EAU. #0122P.

审批编号：CN-182476

有效期至：2026-07-20

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撰写：Nobody

审校：Nobody

排版：Atai

执行：Zelda

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