上海
题图 | Unsplash
撰文 | 宋文法
生酮饮食是一种低碳水、适量蛋白、高脂肪的饮食模式，其能显著改变全身代谢状态，包括降低葡萄糖水平、改变脂质代谢等，且已在多种肿瘤中显示出一定的抗肿瘤益处，但单纯生酮饮食难以达到临床意义上的获益。
生酮饮食的核心价值在于，其诱导的生理变化，尤其是在营养匮乏的肿瘤微环境中，加剧癌细胞代谢压力，进而放大癌细胞的代谢弱点，暴露出可靶向的治疗弱点，而这一代谢在正常组织中通常不存在。
2026年4月23日，美国凯斯西储大学研究团队在"Cell Reports Medicine"期刊上发表了一篇题为" A ketogenic diet sensitizes pancreatic cancer to glutamine metabolism inhibitors "的研究论文。
研究显示，生酮饮食通过降低葡萄糖水平，迫使癌细胞依赖谷氨酰胺代谢供能，让其暴露代谢弱点。
在多个胰腺癌模型中，生酮饮食联合谷氨酰胺代谢抑制剂（CB-839或DON）治疗，可阻断谷氨酰胺为癌细胞供能，产生协同抗癌效果，显著抑制肿瘤生长，且没有明显副作用。
图源：论文截图
胰腺导管腺癌（PDAC）是预后最差的恶性肿瘤之一，5年总生存率仅约12%，其难治的一个关键因素是复杂的肿瘤微环境，现有化疗方案疗效有限，患者预后极差，迫切需要新的治疗策略。
在这项研究中，研究团队结合小鼠胰腺癌模型和体外模拟，利用生酮饮食干预重塑肿瘤代谢，分析了胰腺癌的代谢弱点，并利用这一弱点探讨了联合治疗的效果。
结果显示，在移植和原位癌小鼠模型中，采用90%脂肪热量的生酮饮食后，小鼠血糖水平显著下降，而酮体水平显著升高，且显著抑制了肿瘤生长。
进一步分析发现，在本就营养匮乏的肿瘤微环境中（葡萄糖和谷氨酰胺水平低），生酮饮食进一步降低了葡萄糖水平，迫使胰腺癌细胞从依赖糖酵解转向高度依赖谷氨酰胺、脂肪酸及酮体供能，形成独特代谢弱点。
此外，由于生酮饮食为低蛋白模式，触发了肝脏的代偿机制，显著上调谷氨酰胺合成酶，以增加谷氨酰胺生成，从而满足肿瘤激增的代谢需求，这导致循环和肿瘤内谷氨酰胺水平双双升高，进一步迫使肿瘤将谷氨酰胺作为供能来源。
在体外实验中，通过示踪实验进一步证实，在模拟生酮饮食条件下，癌细胞高度依赖谷氨酰胺作为供能来源。
基于这一发现，研究团队分析了生酮饮食联合谷氨酰胺代谢抑制剂（CB-839或DON）的抗癌效果，在多种胰腺癌模型中，联合治疗显著抑制了肿瘤生长，且抑瘤效果优于任一单药组，没发现明显副作用或体重下降。
图源：论文截图
从机制上讲，胰腺癌微环境本身就极度匮乏葡萄糖，而生酮饮食进一步降低了葡萄糖可用性，迫使癌细胞转向利用谷氨酰胺代谢，重要的是，联合治疗能彻底切断谷氨酰胺为癌细胞供能，最终抑制肿瘤生长。
研究指出，谷氨酰胺代谢抑制剂单药在胰腺癌临床研究中效果不佳，而生酮饮食作为无副作用代谢干预手段，迫使肿瘤暴露代谢弱点，让原有药物重获疗效。尽管如此，本研究中，联合治疗尚未完全根除肿瘤，这提示，癌细胞可能通过其他营养物质获得代偿，仍需进一步优化治疗方案。
综上，结果表明，生酮饮食通过重塑癌细胞代谢，使其对谷氨酰胺代谢抑制剂高度敏感，生酮饮食联合谷氨酰胺代谢抑制剂可产生强效抗肿瘤作用，且没有明显副作用，这一策略为胰腺癌的临床治疗提供了全新思路。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102770
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