浙江
在人体大脑中，星形胶质细胞扮演着“管家”和“守护者”的角色，它们不仅维持神经元的正常活动，还参与突触修剪、神经递质回收和炎症反应。然而，在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中，这些细胞常转变为毒性状态，加速病程。转录因子作为基因表达的“总开关”，决定星形胶质细胞的功能状态。但此前在活体大脑中，系统性地研究大量转录因子如何控制这些细胞的功能，特别是如何通过“增强其功能”来获得治疗线索，一直是一个技术空白。
2026年4月24日，《科学》杂志发表了中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（脑智卓越中心）周海波团队的一项重磅研究成果，题为《利用体内功能获得性Perturb-seq绘制星形胶质细胞中转录因子功能图谱》。团队成功开发了一项可在活体动物体内大规模筛选基因功能的新技术，并利用该技术首次系统性绘制了大脑内一类关键细胞——星形胶质细胞的转录因子功能图谱，从中筛选并验证了能够改善阿尔茨海默病症状的全新潜在治疗靶点。
为解决上述难题，研究团队率先开发了一套名为“iGOF-Perturb-seq”的体内高通量筛选平台。他们将近1000个小鼠转录因子的编码基因，分别装上有独特条形码的腺相关病毒载体，通过一次注射实现全脑星形胶质细胞中单个转录因子过表达，并结合单细胞核测序，系统记录了每个转录因子“增强”后引发的基因表达变化。通过分析海量数据，团队绘制出星形胶质细胞转录因子的功能图谱，并将其分为五个共功能模块，分别关联细胞身份、神经退行性变、免疫反应等关键过程。例如，他们发现过表达Meis2可增强星形胶质细胞吞噬突触碎片的能力，过表达Zfp319则促进神经元突触形成，而Mafg过表达会加剧线粒体氧化应激。这些发现为理解星形胶质细胞在健康与疾病中的多样功能提供了宝贵资源。
更为重要的是，研究团队将这一平台直接应用于模拟神经炎症的病理性环境。他们筛选了39个与神经退行性疾病高度相关的转录因子，发现其中名为“FERD3L”的分子具有出乎意料的保护作用：过表达FERD3L能广泛抑制星形胶质细胞的炎症通路和神经毒性标志物。随后，在经典的阿尔茨海默病小鼠模型（5XFAD）中，星形胶质细胞特异性过表达FERD3L显著改善了模型鼠的记忆和认知能力，减少了神经毒性星形胶质细胞的数量，并保护了神经元免受损伤。反之，敲低FERD3L则加剧了疾病病理。这一系列严谨的实验证实，FERD3L有望成为阿尔茨海默病治疗的一个全新候选靶点。
中国科学院脑智卓越中心张连升博士为该论文第一作者。中国科学院脑智卓越中心博士研究生马琪、助理实验师孔祥瑞、王博博士、上海市第六人民医院邹卫娟博士和上海市华山医院吴斌博士为该论文共同第一作者。中国科学院脑智卓越中心周海波研究员、许争争博士、上海市第六人民医院郑元义教授、吴建荣副研究员以及上海鲸奇生物科技有限公司胡新德博士为该论文共同通讯作者。
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