癌症突变不致癌，但推动阿尔茨海默病？《细胞》发现独特致病机制

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种常见的神经退行性疾病，主要表现为记忆力下降、认知功能障碍，最终丧失独立生活能力。长期以来，科学家们主要认为AD的发生与β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白异常沉积相关。然而，一些实验显示，即使干预了两种蛋白，有时仍难以阻止AD发生和发展。这提示，我们可能忽略了AD发病机制中的其他关键环节。

最近，一篇发表于《细胞》杂志的研究打开了一个全新的视角。他们发现，癌细胞中常见的基因突变，竟然在AD患者大脑的小胶质细胞中显著富集。但这些突变并不会让细胞表现出癌变特征，反而可能驱动神经炎症和神经退行性变。

小胶质细胞是中枢神经系统中固有的免疫细胞，它们负责清除代谢废物、病原体以及受损的神经元，维持大脑的正常环境。然而，在神经退行性疾病中，小胶质细胞会被异常激活，释放大量炎症因子并加剧神经元损伤。

研究人员对300多份大脑前额叶皮层样本进行了深度分析，这些样本来自190名AD患者和121名同龄健康个体。他们特别关注了149个已知的癌症驱动基因。

结果显示，AD患者大脑中这些癌症相关基因的体细胞突变显著多于健康对照组。体细胞突变是指出生后细胞在分裂过程中随机获得的基因变化，并非遗传自父母。研究找到的这些突变基因中，许多与血液系统癌前病变的有紧密联系。

图片来源：123RF

研究进一步发现，这些突变并非均匀分布在大脑所有细胞中，而是高度集中在小胶质细胞中。在他们意料之外的是，相同的突变在患者血液中同样存在，这提示携带该突变的免疫细胞穿越了血脑屏障进入大脑，最终分化成为具有小胶质细胞特征的免疫细胞。

作者认为，随着年龄增长或AD进展，血脑屏障的致密性会逐渐下降，为这些携带突变的免疫细胞进入大脑提供了可乘之机。

▲研究示意图（图片来源：参考资料[1]）

为了探究这些突变的功能后果，研究团队在诱导多能干细胞（iPSC）引入了部分发现的突变基因，随后他们诱导细胞转化成了小胶质细胞样细胞。分析显示，这些突变足以驱动小胶质细胞进入促炎状态，与AD患者大脑中观察到的病理特征高度一致。

这些癌细胞相关突变让小胶质细胞失去了原本的免疫功能，它们不仅不能保护神经元，反而通过释放炎症因子、异常增殖等方式，加速神经元的死亡和认知功能的衰退。

这项研究首次将癌症突变与AD联系起来，揭示了一个独立于淀粉样蛋白和tau蛋白的全新致病机制。更重要的是，其中一些突变基因，如PI3K-AKT通路相关基因已有靶向药物用于癌症治疗，这也为在AD疗法中实现“老药新用”提供了可能性。

研究人员还指出，未来可以开发基于血液样本的筛查方法，通过检测个体免疫细胞是否携带这些癌突变，来判断他们患阿尔茨海默病的风险。

参考资料：

[1] Somatic cancer variants enriched in Alzheimer's disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.03.040.

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