Nat子刊 | 减肥神药竟能戒毒？司美格鲁肽让大鼠放弃可卡因选择食物

可卡因成瘾最核心的困境，就是成瘾者会把毒品看得比吃饭、生存更重要，哪怕饿到极致也会优先选择毒品，这也是戒断和防复吸最难突破的关卡。目前针对可卡因成瘾仍缺乏获批的有效药物，传统干预很难扭转这种极端的价值偏好。

近年来，原本用于降糖减重的司美格鲁肽等 GLP-1 受体激动剂，被发现能同时调控代谢与大脑奖赏通路，削弱成瘾物质带来的快感。为了验证它能否真正改变 “毒品优先于食物”的核心成瘾选择，本研究通过大鼠可卡因-食物自主选择模型，探究重复给予司美格鲁肽，是否能降低雌雄大鼠对可卡因的偏好，为破解可卡因成瘾的顽固渴求提供新的药理思路。

基于此，2026年4月15日，弗吉尼亚联邦大学医学院药理学与毒理学系Matthew L. Banks研究研究团队在《Neuropsychopharmacology》杂志发表了“Repeated semaglutide treatment attenuates cocaine-vs-food choice in male and female rats”揭示了司美格鲁肽重复给药抑制雌雄大鼠可卡因奖赏选择行为。

本研究探究了胰高血糖素样肽1受体激动剂司美格鲁肽在降低雌雄大鼠对可卡因相对于食物的偏好选择方面的作用效果。连续5天给予司美格鲁肽可降低大鼠对可卡因的选择偏好，并显著减轻其体重。这些临床前研究结果为将司美格鲁肽作为可卡因使用障碍的候选治疗药物开展临床评估提供了依据。

图一 司美格鲁肽对雌雄大鼠可卡因-食物选择的影响

在可卡因选择实验里，作者给大鼠的可卡因剂量越高，它们就越明显地更愿意选可卡因，呈现出典型的剂量依赖效应。连续注射司美格鲁肽后，大鼠选择可卡因的行为明显变少了。即使用的是低剂量可卡因，高剂量司美格鲁肽依然能有效降低大鼠对它的选择。

同时，高剂量司美格鲁肽还会让大鼠更多地选择食物。两种剂量的司美格鲁肽都能减少可卡因选择次数，但总的选择次数不变，说明大鼠不是没反应、没动机，只是更愿意选食物而非毒品。

在行为经济学需求测试中，在固定比率强化的条件下，连续使用高剂量司美格鲁肽同样能削弱大鼠对可卡因的选择。另外，连续5天使用司美格鲁肽，会让大鼠的体重有所下降。整个实验中，雄性和雌性大鼠的表现没有明显性别差异，效果在两性中基本一致。

亮点扩充

让人意外的是，司美格鲁肽在“可卡因和食物选择”上的作用，和它在临床上治疗肥胖、降低体重时的预期效果，居然是相反的。

举个例子就能明白：同样是能降低体重的药物，司美格鲁肽和氯卡色林的效果完全不一样。氯卡色林虽然能让体重降下来，但在动物实验里，它没法让大鼠减少对可卡因的偏好（还是会优先选可卡因而非食物）；在人体临床试验中，也没能减少人们对可卡因的使用。

这就说明，司美格鲁肽影响大鼠选择可卡因的机制，和它让体重下降的机制，并不是一回事：两者是分开的，没有直接关联。

目前已经知道一些司美格鲁肽如何影响体重的神经相关原理，但还有一个关键问题没弄明白：司美格鲁肽没法穿过血脑屏障，可它又能减少大鼠对可卡因的偏好，具体是怎么做到的，还需要更全面的研究来解释。

不过，有一个合理的推测：大脑里腹侧被盖区的GABA能神经元上有GLP-1受体；如果用化学方法激活这种受体，就能降低腹侧被盖区里多巴胺能神经元的活性。而可卡因之所以能让人（或大鼠）上瘾、优先选择它，比食物更有吸引力，主要就是依赖大脑里的“中脑边缘多巴胺通路”（和多巴胺的活性密切相关）。这或许就能解释，为什么司美格鲁肽能专门影响大鼠“选可卡因还是选食物”的行为：它针对性地作用于了和可卡因成瘾相关的神经通路，而不是单纯影响食欲。

总结

明确重复给予司美格鲁肽可减弱雌雄大鼠对可卡因的偏好、增加食物选择，且作用机制与体重调节无关；为可卡因成瘾的药理干预提供新靶点弥补现有减肥药物在成瘾干预中的不足，同时为后续探究司美格鲁肽抗成瘾的具体机制、推进临床转化奠定基础。

文章来源：

https://doi.org/10.1038/s41386-026-02386-2

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