Cell | 中南大学湘雅医院罗湘杭/黄燕/周海燕&山东省立医院赵家军团队揭秘“皮肤-下丘脑轴”与“热记忆”新机制

随着全球变暖，夏季极端高温事件频发，与热应激相关的慢性健康问题日益凸显。近日，中南大学湘雅医院罗湘杭/黄燕/周海燕&山东省立医院赵家军团队在国际顶尖期刊《Cell》上发表了一项开创性研究：首次揭示了一种全新的“皮肤-下丘脑轴”机制。该研究表明，过去经历的热应激会在下丘脑中形成一种长期的“热记忆”，这种记忆能显著加剧后续高热量饮食诱导的代谢紊乱和内脏脂肪堆积。令人鼓舞的是，研究发现补充维生素A可有效打破这一有害轴，在动物和人体中均能改善代谢健康。这一发现为理解气候变暖加剧代谢性疾病提供了关键科学依据，并指出了潜在的干预策略。

图形摘要

核心发现：皮肤是“感应器”，下丘脑是“记忆体”，共同塑造代谢命运

人们早已知道，急性热暴露（如桑拿）可短暂提高新陈代谢。然而，反复的、非极端的日常热暴露（如夏季高温）是否会对代谢健康产生长期影响，一直不清楚。

本研究通过动物模型和针对外卖骑手的前瞻性队列研究，首次给出了肯定的答案。研究发现，暴露于热应激的小鼠，即使在体温恢复正常数周后，当再次给予高脂饮食时，会表现出更严重的体重增加、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和内脏脂肪堆积。人体研究同样显示，在夏季经历更长时间职业性高温暴露的骑手，其体重指数、腰围、内脏脂肪面积和胰岛素抵抗指数在秋季随访时显著更高。

深入机制研究发现，当机体经历热应激时，皮肤角质形成细胞会大量分泌一种名为“激肽释放酶相关肽酶14”的蛋白酶。这种皮肤来源的KLK14进入血液循环后，能够穿越血脑屏障，作用于大脑下丘脑室旁核中一种特殊的LRRC7+星形胶质细胞。

“热记忆”的形成：KLK14为星形胶质细胞打下持久烙印

LRRC7+星形胶质细胞是这场代谢剧变的核心记忆细胞。研究显示，KLK14通过与星形胶质细胞表面的CHL1受体结合，激活了细胞内的表观遗传修饰酶ALKBH1。ALKBH1通过去甲基化作用，在星形胶质细胞的基因组上打开了与“记忆”相关的染色质区域。

这种表观遗传的改变如同烙印，即使在热应激结束后仍能持续存在长达4-8周，使LRRC7+星形胶质细胞处于一种“敏化”状态。当这些带有“热记忆”的细胞再次遇到高脂饮食等代谢压力时，便会迅速“回忆”并启动有害程序。

驱动代谢紊乱：抑制关键神经元，关闭脂肪燃烧开关

那么，这些被“编程”的星形胶质细胞如何导致脂肪堆积？研究团队进一步描绘出一条清晰的神经环路。

带有“热记忆”的LRRC7+星形胶质细胞会持续高表达合成γ-氨基丁酸的关键酶。GABA是一种神经抑制性递质。这些星形胶质细胞通过释放GABA，持续抑制其邻近的下丘脑室旁核中一类特定的催产素能神经元的活动。

而这类PVNOXT神经元，正是通过交感神经系统支配内脏白色脂肪、调控脂肪分解的司令部。当它们被抑制后，通向脂肪组织的交感神经信号减弱，导致脂肪组织中的去甲肾上腺素水平下降，脂肪分解的关键酶活性被抑制。最终，摄入的能量更易转化为脂肪储存起来，尤其堆积在内脏，引发一系列代谢问题。

临床转化：维生素A——切断“皮肤-大脑”对话的简单策略

既然皮肤是这一有害轴线的起点，研究团队尝试从源头进行干预。他们发现，热应激会消耗皮肤中的维生素A水平。而补充维生素A能有效抑制角质形成细胞产生KLK14。

在动物实验中，在热暴露期间给予小鼠口服维生素A，可显著降低其血清KLK14水平，阻止下丘脑LRRC7+星形胶质细胞的异常扩增，并完全预防了后续高脂饮食诱导的肥胖和代谢异常。

更令人振奋的是，这一发现在人体中得到验证。在一项针对外卖骑手的随机对照试验中，与服用安慰剂的对照组相比，每日补充5000 IU维生素A的骑手，在高温季节后KLK14水平的升高显著降低。到秋季随访时，补充维生素A的骑手在体重指数、腰围、内脏脂肪面积以及胰岛素抵抗指数的增加幅度均明显小于安慰剂组。

研究意义与未来展望

该研究首次系统阐述了“皮肤-下丘脑轴”在连接环境热暴露与长期代谢健康中的核心作用，揭示了“热记忆”这一全新的生物学概念。它解释了为何过去的热经历会让人在未来更容易发胖和患上代谢性疾病。

在全球气候变暖的背景下，这一发现具有重大的公共卫生意义。它不仅为我们理解高温天气如何加剧全球代谢性疾病的流行提供了全新的科学视角，更重要的是，它指出了一种简单、低成本且易于推广的潜在干预策略——维生素A补充剂。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00346-6

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